制备4-氧代四氢吡喃-2-酮的方法技术

本发明专利技术描述了一种用于从４－甲硅烷氧基四氢吡喃－２－酮与用作脱甲硅烷基试剂的三乙胺三氟化氢制备诸如辛伐他汀的ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂的方法。所述反应在一种有机溶剂中、有机溶剂混合物中或者在没有溶剂的情况下进行。该反应的特征在于没有生成额外的杂质，并且其在不使用额外的催化剂且试剂低过量的条件下进行。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术术属于有机化学领域，涉及用三乙胺三氟化氢试剂将4-甲硅烷氧基四氢吡喃-2-酮、优选叔丁基二甲基甲硅烷基-保护的辛伐他汀(simvastatin)脱甲硅烷基制备诸如辛伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制剂。技术问题由于其性能，大多数已知的用于脱甲硅烷基(脱除甲硅烷基保护基)的试剂导致副产物的形成以及不是希望的内酯环开环。因此，由于副产物的形成，不得不对活性物质进行额外的提纯和结晶。本专利技术通过利用上述的试剂已经成功地解决了这些问题。先有技术对胆固醇代谢及其在作为冠心病的动脉粥样硬化现象中的作用的认识对于减少心血管疾病特别重要。当今用不同的药学活性物质治疗高胆固醇血症，如洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀、美伐他汀(mevastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)及其它被称为HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)抑制剂的衍生物和同系物。在胆固醇生物合成中，主要的步骤是将HMG-CoA还原为甲羟戊酸，导致了在血液中过半数的胆固醇的形成。利用以下不同的微生物菌株得到若干发酵抗高胆固醇血症药曲霉(Aspergillus)、红曲霉(Monascus)、Amycolatopsis、Nocandia、毛霉(Mucor)和青霉(Penicillinium)。从发酵产物用化学方法得到一些新产品，诸如普伐他汀和辛伐他汀，或者用多步合成得到它们，例如氟伐他汀和阿伐他汀。制备辛伐他汀的方法可分为两类，即用洛伐他汀侧链的直接甲基化方法和用洛伐他汀水解随后酰化六氢化萘环上的羟基的方法。例如在EP 137445、EP 299656、WO 98/32751、US 5393893、EP864569、EP 864560中描述了直接甲基化洛伐他汀侧链的方法。例如在EP 33538中描述了酰化方法，其中辛伐他汀的合成是通过将洛伐他汀脱酰，然后将得到出产物用2，2-二甲基丁酰氯酰化。用于合成辛伐他汀及其衍生物和同系物的这种和类似的方法使用了4-羟基的甲硅烷基保护。已知有若干在最后的合成步骤中进行的脱甲硅烷基的方法。在EP 33538中描述了用四丁基氟化铵(TBAF)在乙酸脱除甲硅烷基保护基，而EP 349063描述了用TBAF在乙酸和三氟乙酸的混合物中水解甲硅烷基保护。这些试剂的缺点是价格昂贵，需要使用难以再生的四氢呋喃作为反应溶剂，并且对于甲硅烷基保护的辛伐他汀需要3-4摩尔过量的试剂。在EP 331240中描述了在吡啶和乙腈中使用HF。由于HF的毒性、强腐蚀性和难以控制，其不适用于工业生产。EP 444888描述了将三氟化硼醚化物作为试剂用于脱甲硅烷基，其可在不同的溶剂进行，诸如乙腈、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯。由于易燃性，不推荐使用BF3醚合物，特别是不推荐以更大的工业规模使用。在例如WO 01/72734中所述的用甲磺酸脱4-甲硅烷氧基四氢吡喃-2-酮保护基的过程中，存在内酯环的开环，因此该方法中需要将内酯环关环的额外合成步骤。在WO 00/46217中描述了在诸如乙酸的酸存在下使用氟化铵和碳酸氢铵二氟化物。该方法的一个缺点是得到的产品结晶性差，这使得了不得不用柱色谱或用从水可混溶的和与水不溶混的溶剂中交替结晶提纯的产品的纯度和产率。在WO 01/45484中描述了使用浓HCl。该方法的一个缺点是形成了相当大量的辛伐他汀酸，约10％，这需要一个额外的内酯化步骤，其中形成了二聚杂质。如上说明书和实施例中所述，在例如对甲苯磺酸的酸存在下在二氯甲烷中进行内酯化，这意味着在脱除保护基步骤之后进行内酯化步骤，其中形成了二聚的杂质。如J.Pract.Chem./Chem.-Ztg.(1996)，338(2)，99-113中所述，从文献可知试剂TEA.3HF(三乙胺三氟化氢)同时是氟化和脱甲硅烷基试剂。在JP 8027152中，描述了其用于碳青霉烯(carbapenem)甲硅烷基酯的脱甲硅烷基，在US 5552539中描述了其在一种核醣核酸合成方法中用于脱甲硅烷基。在Carbohydrate Research 166(1987)，309-313中提到将该试剂用于伯醇的脱甲硅烷基，反应得到了良好的产率。专利技术概述本专利技术的主题是一种用于制备式(I)的4-氧代四氢吡喃-2-酮的方法， 其中R是C1-12-烷基，和R1是H，其中在式(I)化合物中，其中R具有上述含义，R1是甲硅烷基保护基，在有机溶剂中、在有机溶剂的混合物中或在没有溶剂的条件下，用三乙胺三氟化氢除去甲硅烷基保护基，然后分离得到的化合物。其中R1是H的式(I)化合物是有效的抗高胆固醇血症化合物，它们最具特征代表性的是辛伐他汀。在式(I)中基团R可表示支链的或直链的C1-12烷基或环状的C3-10烷基，优选是C5-烷基，特别是CH3CH2C(CH3)2-基团。保护基R1是用于保护羟基的甲硅烷基保护基，诸如三取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二异丙基甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三(对二甲苯基)甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基。用于制备其中R1是H的式(I)化合物的方法以这样的方式进行，其中R1是甲硅烷基保护基的式(I)化合物在一种有机溶剂、有机溶剂的混合物或者在没有溶剂的情况下用TEA.3HF处理。作为有机溶剂，可使用卤化的有机溶剂、烃、芳香族烃、酯、醚、酰胺、胺、腈、碳酸酯、亚砜，例如1，4-二噁烷、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、环己烷、三乙胺及其它有机溶剂和有机溶剂的混合物。脱甲硅烷基反应可在0℃到有机溶剂或者反应混合物沸点的温度范围内进行，优选在室温到50℃范围内进行。因为脱甲硅烷基试剂TEA.3HF在分子中含有3摩尔HF，在实际情况下，其以0.3摩尔的量用于1摩尔被保护的式(I)化合物，优选以0.3-1.5摩尔的量用于1摩尔被保护的式(I)化合物。反应的持续时间取决于选择的条件，诸如温度、溶剂和试剂的过量。在结束脱甲硅烷基反应后，在最佳条件下该反应是定量的，在反应混合物中残留小于1％的原料化合物，并且基本上没有发生内酯环开环。该反应步骤的特征在于没有生成额外的杂质，诸如辛伐他汀二聚物、辛伐他汀乙酸酯、外亚甲基(exomethylene)辛伐他汀、脱氢辛伐他汀，在已知的现有技术的方法中，它们是非常成问题的。在进一步的提纯过程中，仅定量地除去了在初期阶段形成的杂质。可使用已知的和标准的方法用于分离其中R1是H的式(I)化合物。因此，在结束脱甲硅烷基后，反应混合物可用弱极性溶剂稀释，诸如烃；芳香族烃，例如甲苯；醚，例如叔丁基醚、乙醚；酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯；卤代烃，例如二氯甲烷等。在洗涤结束后，浓缩有机相，用非极性的溶剂使产物沉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式（Ⅰ）的４－氧代四氢吡喃－２－酮的方法，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ是Ｃ↓［１－１２］－烷基，和　　　　Ｒ↓［１］是Ｈ，　　　　其特征在于在式（Ⅰ）化合物中，其中Ｒ具有上述含义，Ｒ↓［１］是甲硅烷基保护基，在一种有机溶剂中、在一种有机溶剂的混合物中或在没有有机溶剂的条件下，用三乙胺三氟化氢除去甲硅烷基保护基，然后分离得到的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S祖潘希克，D克拉索维克，P祖佩特，
申请(专利权)人：克尔克制药厂新梅斯托股份公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]