新颖咪唑化合物,其制备方法和其作为药物的用途技术

本发明专利技术涉及通式（１）的化合物，其中：Ｒ１表示氢原子、氟原子或甲氧基（ＯＣＨ↓［３］），在芳族碳环上的取代基Ｒ１可占据位置２、３、４或５；Ｒ２表示氢原子或甲基；Ｒ３表示氢原子、甲基或乙基；它们与药用无机酸或有机酸的加成盐和非必要地它们加成盐的水合物以及它们的异构体和互变体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法和其作为药物的用途的制作方法
本专利技术涉及新咪唑化合物。本专利技术的衍生物选择性地与突触前和/或突触后α-2型肾上腺素能受体相互作用(J.Neurochem.2001，78，685-93)，在其上它们作为部分激动剂(agonist)、拮抗剂(antagonist)或反激动剂(reverse agonist)。因此，根据本专利技术的化合物有潜力用于治疗易受由α-2型肾上腺素能受体控制的肾上腺素能调节影响的疾病或病况。被认为易受这样调节影响的疾病可列举很多。然而，本专利技术的范围限于神经变性疾病的治疗及其进展的治疗(Psychopharmacology(精神药理学)1996，123(3)，239-49；Prog.Neuro-Psychopharmacol(神经-精神药理学).Biol.Psychiatry 1999，23(7)，1237-46；US5663167；FR2789681；WO9835670；WO9806393；WO9500145；WO9413285；WO9118886)，特别是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)的治疗或其进展的治疗(US5281607；FR2795727；WO9501791；WO9415603)。阿尔茨海默病是老年人群中最广泛的进行性退化(progressivedegenerative)疾病。预测超过1千5百万人们患病(New Engl.J.Med.1999，341(22)，1670-79；Drug Benefit Trends(药物益处趋势)2001，13/7，27-40)。乙酰胆碱酯酶抑制剂(如他克林、多萘哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine))在目前代表此疾病的唯一对症治疗。然而，获得的治疗益处在非常模式下不大(Drugs(药物)2001，61/1，41-52)。由于抗阿尔茨海默病的有效治疗策略有限(Curr.Opin.Invest.Drugs 2001，2(5)，645-56)，因此非常需要发现使用分子的新治疗方法，该分子的作用模式不同于目前临床实践上采用的分子并能够治疗或延迟疾病的进展。体外和对动物已经展示活化去甲肾上腺素能系统的物质首先抑制神经元变性的进展(J.Neurophysiol.1998，79(6)，2941-63；Pharmacol.Biochem.Behav.1997，56(4)，649-55；J.Cereb.Blood Flow Metabolism(血流代谢)1990，10(6)，885-94)，其次，刺激神经元生长(J.Comp.Neurol.1974，155(1)，15-42；neuroscience(神经科学)1979，4(11)，1569-82；Neuroreport 1991，2，528-8)。结果是，在α-2肾上腺素能受体上，特别是在突触前α-2受体上具有部分激动剂(agonistic)、拮抗剂或反拮抗剂(reverse antagonistic)性能的化合物可用于治疗神经变性疾病。鉴于对α-2肾上腺素能受体具有部分激动剂、拮抗剂或反拮抗剂性能的化合物的治疗潜力，非常需要发现具有这样性能的新结构。这样地，申请人发现新咪唑衍生物选择性地与α-2亚型肾上腺素能受体相互作用，在其上它们表现为部分激动剂、拮抗剂或反激动剂。α-2型肾上腺素能受体的许多突触前和/或突触后拮抗剂和/或部分激动剂是已知的并描述于文献。尽管讨论的化合物属于不同的化学类别(Idrugs 2001，4(6)，662-76)，一些在它们的化学结构中包括普通的1H-咪唑类型结构单元。例如，后者包括化合物如·4-(1-茚满基烷基)-(WO1051472)；·4-(苯并噻吩基)-(WO9951593)；·二氢-吲哚-(FR2735776)；·二氢-茚基-(EP247764)；·4-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-(WO9500492)；·4(5)-(2-乙基-2，3-二氢-2-硅茚-2-基(-silainden-2-yl))-(Eur.J.Med.Chem.1996，31(9)，725-9；·噻吩并吡咯(EP599697)；·4-(2-芳基-和-环烷基-3，3，3-三氟丙基)-(EP486385)；·4-取代-咪唑(J.Med.Chem.1992，35(4)，750-5)；·4(5)-(2，2-二苯基乙基)-(Eur.J.Med.Chem.1990，25(7)，557-68)；·咪唑衍生物(GB2225782；EP183492和WO9313074)；·4-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-(WO9500492)。在以上所述的化合物中，一些仅包括相对最小的结构差异。最相似的工艺状况由多环茚满基咪唑类型化合物表示，该化合物在WO0185698中要求权利保护，符合以下通式a 通式a其中尤其-A可以和与它连接的两个碳原子形成3链含碳单环；-m可以是0或1；-R2可以是(C1-6)烷基；-t可以是0或1；-t是1和R1可以是卤素或(C1-6)烷氧基；-R3可以是氢、OH、＝O、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基。因此，以上表示的化合物和本专利技术的化合物区别在于咪唑基团位置4的取代基性质，特别的区别是本专利技术的化合物中存在6-螺-环丙烷结构单元。已经知道包括在位置4被取代的1H-咪唑基团的许多结构的α-2肾上腺素能性能(参见以上内容)。然而令人惊奇的是，显现的是取代基6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙茚-6a-基(-cyclopropainden-6a-yl)向本专利技术的化合物提供非常特异的药理学轮廓(profile)。事实上，我们已经在体外证实-本专利技术的化合物关于人类α-2A亚型的亲和力，-本专利技术的化合物在α-2A受体上的拮抗剂或反激动剂(reverseagonistic)性能。此外，我们在体内证实本专利技术的产物能够抑制东莨菪碱在记忆缺失测试中的效果。此测试被认为是在阿尔茨海默病期间产生的记忆紊乱的代表性动物模式(Psychopharmacology 1992，106，26-30；Eur.J.Clin.Invest.1998，28，944-9；Exp.Neurol.2000，163，495-529)。具有这样活性轮廓的本专利技术的化合物因此有潜力用于治疗易受α-2型肾上腺素能受体的部分激动剂、拮抗剂或反激动剂作用影响的疾病或病症，特别用于治疗对其存在显著治疗要求的神经变性疾病。最后，本专利技术的化合物的制备方法不同于在专利WO0185698中要求保护的化合物的制备方法。更具体而言，本专利技术涉及新4-(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙茚-6a-基)-1H-咪唑衍生物，该衍生物在它们的基础形式中符合通式1 其中-R1表示氢原子、氟原子或甲氧基(OCH3)，在芳族碳环上的取代基R1可能占据位置2、3、4或5；-R2表示氢原子或甲基；-R3表示氢原子、甲基或乙基；它们与药用无机酸或有机酸的加成盐和，如果适用，与药用无机酸或有机酸的加成盐水合物以及它们的互变形式、对映体和对映体混合物和立体异构体，纯物质或以外消旋混合物形式或不是。在本专利技术的特定实施方案中，根据通式本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据通式（１）的化合物：＊＊＊（１）其中：－Ｒ１表示氢原子、氟原子或甲氧基（ＯＣＨ↓［３］），在芳族碳环上的取代基Ｒ１可能占据位置２、３、４或５；－Ｒ２表示氢原子或甲基；－Ｒ３表示氢原子、甲基或乙 基；它们与药用无机酸或有机酸的加成盐和，如果适用，与药用无机酸或有机酸的加成盐的水合物以及它们的异构体和互变体。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B瓦谢，B博诺，M马里安，P保尔韦斯，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]