制造非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂的方法和中间体技术

生产ＨＩＶ逆转录酶抑制剂的方法和新的中间体，通式（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些非核苷逆转录酶抑制剂的合成新方法和新的中间体。
技术介绍
称作后天免疫缺陷综合症(AIDS)的疾病是由人体免疫缺陷病毒(HIV)引起的，特别是称作HIV-1的菌株。为了通过寄主细胞复制HIV，病毒基因组的信息必须整合进寄主细胞的DNA中。然而，HIV是一种反转录病毒，意指其基因信息以RNA的形式存在。因此，HIV复制循环需要转录病毒基因组(RNA)为DNA的步骤。病毒RNA转录成DNA是通过一种已被适当复制过的逆转录酶(RT)的酶实施的。HIV病毒体包括RT与病毒RNA一起的拷贝。逆转录酶具有三种已知的酶促功能。它起一种与RNA有关的DNA聚合酶的作用，起核糖核酸酶的作用和一种与DNA有关的DNA聚合酶的作用。当起一种与RNA有关的DNA聚合酶作用时，RT则转录一种病毒RNA的单链DNA的拷贝。当起核糖核酸酶的作用时，RT则破坏原始病毒RNA，而释放刚由原始RNA产生的DNA。最后，当起一种与DNA有关的DNA聚合酶作用时，RT则使用第一DNA链作模板，制成第二、互补的DNA链。两个链形成双绞合的DNA，它再通过另外称作整合酶的酶整合进寄主细胞的基因组中。抑制HIV-1逆转录酶的酶功能的化合物，将抑制感染细胞中的HIV-1的复制。这种化合物在防止或治疗人体中HIV-1的感染是有效的，正如由已知的RT抑制剂如3′-叠氮基(aziod)-3′-脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、爱发韦伦茨(efavirenz)和阿波卡韦(abacavir)所证实，因此RT抑制剂作为用于HIV感染的治疗中的药物得到了认可。正如任意的抗病毒疗法情况，在HIV感染的治疗中使用RT抑制剂最终导致使给定药物较少的敏感性的病毒。对于这些药物的耐药性(降低敏感性)是在pol基因的逆转录酶片段中产生突变的结果。已经表征了HIV的一些突变株，而且对已知的治疗剂的耐药性是由于RT基因中的突变造成的。临床上观察到的一些最普通的突变体是Y181C突变体，其中在密码子181上的酪氨酸Y，已突变成为半胱氨酸C残基，而K103N，其中在位置103上的赖氨酸K已被天冬酰胺N所取代。在用已知抗病毒药物治疗过程中，以增高频率出现的其它突变体包括，单突变体V106A、G190A、Y188C和P236L；双突变体K103N/Y181C、K013N/P225H、K103N/V108I和K103N/L100I。作为持续使用抗病毒药物治疗HIV感染，希望增加新的抗性菌株的出现。因此目前持续需要新的RT抑制剂，对各种突变体具有不同模式的有效性。与本专利技术特别相关的是US专利6420359所公开的HIV-RT抑制剂。这些化合物，是在8-位上带有2-(喹啉基)氧乙基或2-(1-氧桥-喹啉基)氧乙基的所有的二吡啶并二氮杂-6-酮类的化合物，对某些临床上有意义的HIV-1突变株有提高的活性。本专利技术的目的在于提供一种用于生产US6420359所公开的化合物的可替换方法。专利技术概述本专利技术提供了一种用于制造通式I化合物的改进方法， 式中R2选自H、F、Cl、C1-4烷基、C3-4环烷基和CF3；R4是H或Me；R5是H、Me或Et，其条件是R4和R5不能两者都是Me，并且如R4是Me则R5不能是Et； R11是Me、Et、环丙基、丙基、异丙基或环丁基；和Q选自 和 以及其药物可接受的盐。专利技术的详细说明本专利技术的合成方法从通式II的原料化合物开始 式中R2、R4、R5和R11如上述有关通式I化合物的定义，且式中X是氯、碘或溴，或选自-OSO2F和-OSO2(CF2)nCF3中的氟磺酸部分，其中n是0-10的整数。生产其中X为溴的通式II的原料化合物的方法公开在US6420359中。其中X不是溴的化合物可以通过相似方法生产，这些方法对于所属
的技术人员来说是显而易见的。优选的是使用其中X是溴的通式II化合物。通式II的原料化合物首先经过钯-催化的偶合反应，其中所述反应引起通式III的丙二酸酯或丙二酸酯代用品进行芳基化。 式中，R12是氰基或通式-COOR14的基团，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基，和R13是氰基、通式-COOR15的基团(其中R15是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)、通式-SO2R16的基团(其中R16是C-1-4-烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基)、通式-P(O)(OR17)2的基团(其中R17是苯基、呋喃基、或吡啶基)或通式-SOR18的基团(其中R18是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)。优选使用通式III的丙二酸酯的代用品， 式中，R12是氰基或通式-COOR14的基团，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基；和R13是氰基、通式-SO2R16的基团(其中R16是C-1-4-烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基)、通式-P(O)(R17)2的基团(其中R17是苯基、呋喃基或吡啶基)或通式-SOR18的基团(其中R18是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)。通式II和III的化合物的反应是在有机溶剂中、在有钯催化剂、合适的配位体和强碱存在下发生的。合适的溶剂是，作为非限制性实例，有甲苯、乙苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、二噁烷和THF，使用甲苯是优选的。实际上任意的钯催化剂都可以使用，例如，Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2dba3和炭载Pd，使用Pd(OAc)2是优选的。合适的碱是，例如，金属氢化物，如NaH，金属醇盐，如t-BuOK、t-BuONa和叔戊醇钠(Na-tert-amylate)，金属碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3、和Cs2CO3，使用NaH是优选的，以及金属磷酸盐，例如K3PO4。当通式III的反应物是丙二酸酯(化合物，其中R12和R13各为羧酸酯基团)时，合适的配位体是t-Bu3P，US6307087所公开和要求保护的配位体中的一种，或如US6057456和US6072073中所说明的三茂铁基膦。当通式III的反应体不是丙二酸酯而是丙二酸酯的代用品(一种其中R12和R13都不是羧酸酯基的化合物)，可以使用上述配位体，另外，也可以使用三芳基膦如，作为非限制性实例，PPh3、-o-Tol3P、p-Tol3P和o-Fur3P。在这种情况下优选的配位体是PPh3。反应优选在提高温度下进行，更好的是介于约50和150℃之间的范围内。上述反应，即偶合通式II和III的化合物，产生通式IV的中间体， 式中R2、R4、R5、R11、R12和R13如上所述定义。在进行下一工艺步骤前分离通式IV的中间体是任选的。现已发现其中中间体IV不分离的单釜合成法是相当方便的，假若中间体IV不分离且残留的碱是金属氢化物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ化合物的生产方法：＊＊＊（Ⅰ）式中：Ｒ↑［２］选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－４］环烷基和ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［４］是Ｈ或Ｍｅ；Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｍｅ或Ｅｔ，其条件是Ｒ↑［４ ］和Ｒ↑［５］不能两者都是Ｍｅ，并且如Ｒ↑［４］为Ｍｅ则Ｒ↑［５］不能是Ｅｔ；Ｒ↑［１１］是Ｍｅ、Ｅｔ、环丙基、丙基、异丙基或环丁基；和Ｑ选自下列基团：＊＊＊该方法包括的步骤有：（ａ）于有机溶剂中、在 有钯催化剂、合适的配位体和强碱存在的情况下，使通式Ⅱ的原料化合物与通式Ⅲ的丙二酸酯或丙二酸酯的代用品起反应，产生通式Ⅳ的中间体，＊＊＊（Ⅱ）式（Ⅱ）中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［１１］如前述有关通式Ⅰ化合物 的定义，并且其中Ｘ是氯、碘或溴，或选自－ＯＳＯ↓［２］Ｆ和－ＯＳＯ↓［２］（ＣＦ↓［２］）↓［ｎ］ＣＦ↓［３］基团中的氟磺酸酯部分，其中ｎ是１－１０的整数，＊＊＊（Ⅲ）式（Ⅲ）中，Ｒ↑［１２］是氰基或通式－ＣＯＯ Ｒ↑［１４］的基团，其中Ｒ↑［１４］是Ｃ－↓［１－４］－烷基、Ｃ－↓［１－４］－烷氧基－Ｃ－↓［１－４］－烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基，和Ｒ↑［１３］是氰基、通式－ＣＯＯＲ↑［１５］的基团（其中Ｒ↑［１５］是 Ｃ－↓［１－４］－烷基、Ｃ－↓［１－４］－烷氧基－Ｃ－↓［１－４］－烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基）、通式－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１６］的基团（其中Ｒ↑［１６］是Ｃ－↓［１－４］－烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基）、通式－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［１７］）↓［２］的基团（其中Ｒ↑［１７］是苯基、呋喃基、或吡啶基）或通式－ＳＯＲ↑［１８］的基团（其中Ｒ↑［１８］是Ｃ－↓［１－４］－烷基、Ｃ－↓［１－４］－烷氧基－Ｃ－↓［１－４］－烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基），＊＊＊（Ⅳ）式（Ⅳ）中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］如本项权利要中的前述定义；（ｂ）如通式Ⅳ的中间体含有硫或磷的基团时，则还原性地裂解含硫－磷的基团 ；（ｃ）水解通式Ⅳ的中间体以产生通式Ⅴ的另外中间体，＊＊＊（Ⅴ）式（Ⅴ）中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［１１］如本...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔A巴萨卡，马格努斯C埃里克森，金芝姈，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]