用作PDE4抑制剂的哒嗪-3(2H)-酮衍生物、制备方法以及其组合物和用途技术

本发明专利技术公开了具有通式（Ⅰ）化学结构的新型哒嗪－３（２Ｈ）－酮衍生物；以及它们的制备方法、包含它们的药用组合物以及它们作为磷酸二酯酶４抑制剂的医疗用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型哒嗪-3(2H)-酮衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药用组合物。这些化合物为磷酸二酯酶4(PDE4)的有效选择性抑制剂，因此它们可用于治疗、预防或抑制已知通过抑制PDE4而得到改善的病症、疾病和紊乱。磷酸二酯酶(PDE)为一个超家族酶，其作用是水解和灭活第二信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)。目前已经鉴定了11个不同PDE家族(PDE1-PDE11)，它们的不同在于酶解底物优选、催化活性、对内源活化剂和抑制剂的敏感度以及编码基因。PDE4同工酶家族对cAMP具有高度亲和力，但对cGMP的亲和力却较低。抑制PDE4升高cAMP水平，同时对各种炎性免疫细胞(包括淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱细胞、嗜中性白细胞和嗜酸性细胞)的细胞活化产生抑制作用。此外，抑制PDE4降低细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放。PDE4的生物学参见最新的综述，例如M.D.Houslay，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001，69，249-315；J.E.Souness et al.Immunopharmacol.2000，47，127-162；或M.Conti和S.L.Jin，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38。基于以上生理效应，最近已公开了不同化学结构的PDE4抑制剂，它们用于治疗或预防慢性和急性炎症性疾病以及其它已知通过抑制PDE4而缓解的病症、疾病和紊乱。参见例如US 5449686、US5710170、WO 98/45268、WO 99/06404、WO 01/57025、WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05105、WO 96/40636、US 5786354、US5773467、US 5753666、US 5728712、US 5693659、US 5679696、US5596013、US 5541219、US 5508300、US 5502072或H.J.Dyke和J.G.Montana，Exp.Opin.Invest Drugs 1999，8，1301-1325。我们目前发现一系列为PDE4的有效选择性抑制剂的新型哒嗪-3(2H)-酮衍生物，因此可用它们治疗或预防这些病症、疾病和紊乱，尤其是哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或应激性肠病。因此，本专利技术提供新型式(I)化合物或其药物学上可接受的盐， 其中R1代表-氢原子；-选自酰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或双烷基氨基甲酰基的基团；-烷基，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代卤素原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、或者单-或双-烷基氨基甲酰基；-或者式-(CH2)n-R6的基团，其中n为0-4的整数，且R6代表-环烷基；-芳基，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷硫基、氨基、单-或双-烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；-或者包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-至7-元环，该环任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、氨基、单-或双-烷基氨基、硝基、氰基或者三氟甲基的取代基取代；R2代表选自R1和烷基的取代基，其中所述烷基被羟基羰基或烷氧基羰基取代；R3和R5各自独立代表单环或双环芳基，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代-卤素原子；-烷基和亚烷基，它们任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代卤素原子和苯基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、或者单-或双-烷基氨基甲酰基；-以及苯基、羟基、亚烷二氧基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基氨磺酰基、氨基磺酰基、单-或双-烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R4代表-氢原子；-羟基、烷氧基、氨基、单-或双-烷基氨基；-烷基，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代卤素原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基和单-或双-烷基氨基甲酰基；-或者式-(CH2)n-R6的基团，其中n和R6同前定义。前提条件是当R2为H且R3和R5为未取代苯基时，R1不为甲基。J.Pharm.Sci.1991，80，341-348和J.Med.Chem.1999，42，1894-1900公开了某些不在本专利技术范围内但结构类似的哒嗪-3(2H)-酮衍生物。本专利技术其它目的是提供制备所述化合物的方法；包含有效量所述化合物的药用组合物；所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗可通过抑制PDE4而缓解的疾病；以及治疗通过抑制PDE4而缓解的疾病的方法，该治疗方法包括对需要治疗的患者给予本专利技术化合物。本文使用的烷基可为直链或支链烷基，通常为低级烷基。低级烷基包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。具体地说，优选这样的烷基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基或1-乙基丁基。本文使用的亚烷基基团或部分为二价烷基，通常二价烷基具有1-6个碳原子。C1-C6亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。当亚烷基或亚烷二氧基为另一个基团上的取代基时，其为单一取代基而不是由两个取代基构成的基团。本文使用的烷氧基、烷硫基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基羰基、单烷基氨基甲酰基、双烷基氨基甲酰基、亚烷二氧基、烷基亚磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基、烷基氨磺酰基、N′-烷基脲基和N′，N′-二烷基脲基中的烷基链通常为包含1-6个碳原子的直链或支链烷基。本文使用的酰基基团或部分通常具有2-7个碳原子。因此，它通常为式-COR基团，其中R为1-6个碳原子的烃链。优选其为式-COR的基团，其中R为C1-C6烷基。本文使用的环烷基基团或部分通常具有3-6个碳原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选环丙基、环戊基或环己基。当环烷基基团或部分含2个或更多取代基时，所述取代基可以相同或不同。本文使用的环烷氧基通常为所述环烷基与氧原子连接。本文使用的芳基基团或部分通常为C6-C10芳基基团或部分，其可为单环或双环，例如苯基或萘基。当芳基基团或部分具有2个或更多的取代基时，所述取代基可以相同或不同。本文使用的芳氧基通常为所述芳基与氧原子连接。本文使用的包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-至7-元环通常为杂芳基或杂环基基团或部分。杂芳基基团或部分通常为3-至7-元芳环，例如5-或6-元环，其包含至少一个选自O、S和N的杂原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）化合物或其药物学上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表：－氢原子；－选自酰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或双烷基氨基甲酰基的基团；－烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单－或双－烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单－或双－烷基氨基甲酰基；－或者以下结构式的基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［６］其中ｎ为０－４的整数，且Ｒ↑［６］代表：－环烷基；－芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷硫基、氨基、单－或双－烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单－或双－烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；－或者包含１－４个选自氮、氧和硫的杂原子的３－７元环，该环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、氨基、单－或双－烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；Ｒ↑［２］代表选自Ｒ↑［１］和烷基的取代基，所述烷基被羟基羰基或烷氧基羰基取代；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］各自独立代表单环或双环芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：－卤素原子；－烷基和亚烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和苯基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单－或双－烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或单－或双－烷基氨基甲酰基；－以及苯基、羟基、亚烷二氧基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、氨基、单－或双－烷基氨基、酰基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单－或双－烷基氨基甲酰基、脲基、Ｎ′－烷基脲基、Ｎ′，Ｎ′－二烷基脲基、烷基氨磺酰基、氨基磺酰基、单－或双－烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；Ｒ↑［４］代表：－氢原子；－羟基、烷氧基、氨基、单－或双－烷基氨基；－烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代、氨基、单－或双－烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基和单－或双－烷基氨基甲酰基；－或者以下结构式的基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［５］其中ｎ和Ｒ↑［６］如上文定义。前提条件是当Ｒ↑［２］为Ｈ且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］为未取代的苯基时，Ｒ↑［１］不为甲基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：V达尔皮亚兹，MP乔瓦诺尼，C韦尔杰利，N阿吉拉伊斯基耶多，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]