作为载脂蛋白B分泌抑制剂的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的Ｎ－芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺、该化合物的方法、包括所述化合物的药物组合物，以及该化合物作为药品在治疗高脂血症、肥胖症和Ⅱ型糖尿病中的应用。该化合物作为载脂蛋白Ｂ的抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有载脂蛋白B抑制活性和伴随的降脂活性的新颖的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺。本专利技术还涉及制备这种化合物的方法、包括所述化合物的药物组合物，以及该化合物作为药品在治疗高脂血症、肥胖症和II型糖尿病中的应用。肥胖症为无数严重健康问题的起因，例如糖尿病和心脏病的成人发病。此外，减肥逐渐成为更多人群的注意重点。高胆固醇血症，特别是与低密度脂蛋白(以下简称为LDL)和极低密度脂蛋白(以下简称为VLDL)增加的血浆浓度有关的高胆固醇血症，与早期粥样动脉硬化和/或心血管疾病之间的因果关系现在已经广泛的被注意到。然而，治疗高脂血症的药物目前只有有限几种。主要用来控制高脂血症的药物包括胆汁酸螯合剂树脂，例如消胆胺和降脂树脂II号、纤维酸衍生物，例如苯扎贝特、氯苯丁酯、非诺贝特、环丙贝特和二甲苯氧庚酸，烟酸和胆固醇合成抑制剂，例如HMG辅酶-A还原酶抑制剂。然而仍然需要经由其它机制而又比上述药物具有改进效力和/或作用的新型降脂剂。血浆脂蛋白为脂肪(胆固醇、甘油三酸酯、磷脂)和载脂蛋白形成的高分子量水溶性络合物。五种主要种类的脂肪比例和载脂蛋白种类不同的脂蛋白，其均来源于肝和/或肠，已经根据其密度进行了定义(根据超离心法测量)。其包括LDL、VLDL、中间密度脂蛋白(以下简称为I DL)、高密度脂蛋白(以下简称为HDL)和乳糜微粒。已经确认了十种主要的人类血浆载脂蛋白。VLDL，其由肝脏分泌并含有载脂蛋白B(以下简称为Apo-B)，进行降解反应得到LDL，其可运输血清胆固醇总量的60-70％。Apo-B也是LDL中主要的蛋白质成份。由于过度合成或新陈代谢降低，血浆中增加的LDL-胆固醇是产生动脉粥样硬化的起因。相比之下，具有载脂蛋白A1的高密度脂蛋白(以下简称为HDL)具有保护效应，并且相反与冠心病的患病有关。因此，HDL/LDL比为评价个体血浆脂质情况导致动脉粥样化可能性的便利方法。载脂蛋白(apo)B的两个异构形式apo B-48和apo B-100是人类脂蛋白代谢中重要的蛋白质。Apo B-48，之所以命名为apo B-48是由于其为十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上apo B-100尺寸的大约48％，是由人类的肠合成的。Apo B-48是组成乳糜微粒所必须的，因此其在饮食脂肪的肠道吸收上扮演必要的角色。人类肝脏产生的ApoB-100需要用于合成及分泌VLDL。含有人类血浆中大约2/3胆固醇的LDL是VLDL的代谢产物。Apo B-100实际上也是LDL唯一的蛋白质成份。血浆中apo B-100和LDL胆固醇浓度的提高被认定为形成动脉粥样硬化冠状动脉病的危险因素。很多种遗传和后天的疾病可引起高脂血症。其可以分为原发性和继发性高脂血症状态。继发性高脂血症最普遍的原因是糖尿病、酗酒、药物、甲状腺功能减退、慢性肾衰竭、肾病综合症、胆汁郁积和贪食症。原发性高脂血症还可以分为一般高胆固醇血症、家族性合并高脂血症、家族性高胆固醇血症、残留高脂血症、乳糜微粒血症综合症和家族性高甘油三脂血症。微粒体甘油三酸酯转移蛋白质(以下简称为MTP)已知可通过选择磷脂例如磷脂酰胆碱，来促进甘油三酸酯和胆固醇酯的传输。D.Sbarp等于《自然》(1993)36565中证明造成β脂蛋白缺乏血症的缺陷位于MTP基因上。这表明MTP对于含有Apo B的脂蛋白(例如VLDL，LDL的前体)的合成是不可或缺的。因此接着MTP抑制剂将抑制VLDL和LDL的合成，由此降低人体内VLDL、LDL、胆固醇和甘油三酸酯的浓度。本专利技术的目的之一在于提供一种对患有肥胖症或动脉粥样硬化，尤其是冠状动脉粥样硬化以及更通常是与动脉粥样硬化有关的疾病，例如局部缺血性心脏病、外周血管疾病和脑血管疾病的患者改进的治疗方法。本专利技术的另一目的是产生动脉粥样硬化的消退并且抑制其临床后果，特别是发病率和死亡率。MTP抑制剂已经在WO00/32582、WO01/96327和WO02/20501中公开。本专利技术是基于不可预期的发现一类新颖的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺化合物可以作为选择性MTP抑制剂，亦即能够有选择地在哺乳动物的肠壁阶段阻断MTP，并因此有希望成为药品，即用于治疗高脂血症。本专利技术另外提供几种制备所述N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺化合物的方法，以及含有这种化合物的药物组合物。并且，本专利技术提供一些新化合物，其为制备具有治疗活性的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺化合物的有用中间体，并且提供制备所述中间体的方法。最后，本专利技术提供一种治疗选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、糖尿病和II型糖尿病的病症的方法，其包括将具有治疗活性的联苯基羧酰胺化合物给药至哺乳动物。本专利技术涉及一类式(I)的新化合物 其N-氧化物、药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式，其中R1为氢、C1-4烷基、卤素，或多卤代C1-4烷基；R2为氢、C1-4烷基、卤素，或多卤代C1-4烷基；R3为氢或C1-4烷基；R4为氢、C1-4烷基或卤素；n为0或1的整数；X1和X2或均为碳，或当X1和X2之一为氮时，X1和X2中的另一个为碳；X3为碳或氮，条件是X1和X2中只有一个为氮；Y为O或NR6，其中R6为氢或C1-4烷基；和R5为氢、任选被C1-4烷氧基、氰基、多卤代C1-4烷基或芳基取代的C1-6烷基；任选被芳基取代的C2-6烯基；任选被芳基取代的C3-6炔基；芳基或杂芳基；芳基为苯基；被一、二或三个独立地选自硝基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代的苯基；杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基或噻吩基；且任选被一、二或三个独立地选自硝基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代；除非另有说明，上述定义及下文中- 卤代通常指氟代、氯代、溴代和碘代；- C1-4烷基指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基等等；- C1-6烷基包括C1-4烷基(如前所定义)和其具有5或6个碳原子的更高级同系物，例如2-甲基丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等等；- 多卤代C1-4烷基定义为多卤素取代的C1-4烷基，尤其是被2-6个卤原子取代的C1-4烷基(如前所定义)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等等；- C2-6烯基定义为具有2-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；- C3-6炔基定义为具有3-6个碳原子并具有一个三键的直链或支链烃基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、2-己炔基等等；- C1-4烷基氨基定义为具有1-6个碳原子的伯氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基等等；- 二(C1-6烷基)氨基定义为具本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ），其Ｎ－氧化物、药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式，其中Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、卤素，或多卤代Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、卤素，或 多卤代Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［３］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［４］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、或卤素；　ｎ为０或１的整数；Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］或者均为碳，或当Ｘ↑［１］或Ｘ↑［２］之一为氮时，Ｘ↑［１］ 或Ｘ↑［２］中的另一个为碳；Ｘ↑［３］为碳或氮，条件是Ｘ↑［１］或Ｘ↑［２］中只有一个是氮；Ｙ为Ｏ或ＮＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；和Ｒ↑［５］为氢；任选被Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、多卤代Ｃ↓ ［１－４］烷基或芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；任选被芳基取代的Ｃ↓［２－６］烯基；任选被芳基取代的Ｃ↓［３－６］炔基；芳基或杂芳基；芳基为苯基；被一、二或三个各自独立地选自硝基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３ －６］环烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、多卤代Ｃ↓［１－６］烷基、氨基、单或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基的取代基所取代的苯基；杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃 基或噻吩基；且任选被一、二或三个各自独立地选自硝基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、多卤代Ｃ↓［１－４］烷基、氨基、单或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基的取代基所取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L梅尔佩尔，LJJ贝克斯，PWM罗文斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]