C6-和C9-取代的异唑啉衍生物和它们作为抗抑郁药的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的取代三环异噁唑啉衍生物、其药学可接受的酸或碱的加成盐、其立体化学异构体和其Ｎ－氧化物，更特别地是三环的二氢苯并吡喃并异噁唑啉、二氢喹啉并异噁唑啉、二氢萘并异噁唑啉和二氢苯并噻喃并异噁唑啉衍生物，在其三环片段的苯基部分的Ｃ６－和Ｃ９－位至少有一个被所选择的基团取代，其中Ｘ＝ＣＨ↓［２］、Ｎ－Ｒ↑［７］、Ｓ或Ｏ；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］是特定的取代基，前提是Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］至少一个不是氢；Ｐｉｒ优选是任选取代的哌啶基或哌嗪基；和Ｒ↑［３］表示任选取代的芳族碳环或杂环环系，其包括部分或完全氢化的最多６个原子长的烃链，通过该烃链将所述环系连接到Ｐｉｒ基，该烃链可以含有一个或多个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；本发明专利技术还涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途，特别是用于治疗忧郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、帕金森氏症和体重紊乱。根据本发明专利技术的化合物令人惊奇地表现出选择性的５－羟基色胺（５－ＨＴ）再摄取抑制剂活性以及α２－肾上腺素能受体拮抗剂活性，并且表现出强抗抑郁活性而没有镇静作用。本发明专利技术还涉及根据本发明专利技术的异噁唑啉衍生物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药物和抗帕金森氏症药物的其它化合物的新组合，用以改进效果和／或作用的开始。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的三环异噁唑啉衍生物，更特别是三环的二氢苯并吡喃并异噁唑啉、二氢喹啉并异噁唑啉、二氢萘并异噁唑啉和二氢苯并噻喃并异噁唑啉衍生物，在其三环片段的苯基部分的C6-和C9-位至少有一个被所选择的基团取代，本专利技术还涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途，特别是用于治疗忧郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、帕金森氏症和体重紊乱(包括神经性厌食症和贪食症)。本专利技术还涉及所述多取代的三环的异噁唑啉衍生物与抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药和抗帕金森氏症药物的新的组合。表现出抗抑郁活性的四氢萘和1，2-二氢化茚衍生物可从EP-361577B1获知。这些化合物除具有的α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性外，还是典型的单胺再摄取抑制剂，而且它们表现出抗抑郁活性但没有镇静作用。根据现有技术，与这些化合物相关的问题是，它们会产生相当多的副作用，如恶心、兴奋、心跳加速和性功能降低。此外，需要较长时间(尤其是3-4周)才开始起作用。本专利技术的目的是提供新的化合物，其用于治疗忧郁症、焦虑、运动障碍、精神病、精神分裂症和体重紊乱，特别是那些不显示出上述缺点的化合物。本专利技术涉及根据通式(I)的新的取代的三环异噁唑啉衍生物 其药学可接受的酸或碱的加成盐、其立体化学异构体和其N-氧化物，其中X是CH2、N-R7、S或O；R7选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和一烷基氨基羰基和二(烷基)氨基羰基；R1、R2、R14、R15各自彼此独立地选自-氢；-卤素；-选自下述的基团羟基、-OSO2H、-OSO2CH3、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃基氧基、烷羰基氧基、烷氧基烷基羰基氧基、吡啶基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、烷氧基烷基羰基氧基烷氧基、烷氧基羰基氧基、链烯基氧基、链烯基羰氧基和一烷基氨基烷氧基和二烷氨基烷氧基，以烷基氨基羰基氧基烷氧基和二(烷基)氨基羰基氧基烷氧基；-选自下述的基团氰基、CN-OH、CN-氧基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基、Ar-烷基、Ar-羰基烷基、Ar-氧基烷基、一或二(烷基)氨基烷基、一或二(烷基羰基)氨基烷基、一或二(烷基)氨基羰基-烷基、Het-烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基-羰基、一或二(烷基)氨基羰基、Ar-羰基和Ar-氧羰基；-N-R10R11，其中R10和R11各自彼此独立地选自氢、烷基、Ar、吡啶基、Ar-烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、高哌啶基烷基、哌嗪基烷基、吗啉基烷基、一或二(烷基)氨烷基、烷基羰基、链烯基羰基、Ar-羰基、哌啶基羰基、烷氧基羰基、一或二(烷基)氨基羰基、一或二(Ar)氨基羰基、一或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基、吡咯烷基羰基、氨基亚氨基甲基、烷基氨基亚氨基甲基、N-苄基哌嗪基亚氨基甲基、烷基磺酰基和Ar-硫酰；或R10和R11合起来与N形成选自下述的一价基团 其中R12选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和一或二(烷基)氨基羰基；各个R13彼此独立地选自烷基、氧代、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基和烷氧基羰基；q是0-6的整数；-烷硫基；-Ar和Het；前提是R14和R15至少一个不是氢；Ar是苯基或萘基，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、烷基、甲酰基、烷氧基或氨基取代；Het是杂环基，选自Het1、Het2和Het3;Het1是脂族单环杂环基，选自吡咯烷基、二噁烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、dioxyl、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基和四氢呋喃基；Het2是半芳族单环杂环基，选自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基和吡唑啉基；Het3是芳族单环杂环基，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基；或芳族双环杂环基，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯噻吩基；其中各Het-基在碳或杂原子上任选可被卤素、羟基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基、甲酰基、烷基羰基或者吡啶基取代；a和b是不对称中心；(CH2)m是m个碳原子的直链烃链，m是1-4的整数；Pir是根据式(IIa)、(IIb)或(IIc)任一项的基团 其任选被n个基团R8取代，其中各个R8彼此独立地选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素和烷基；n是0-5的整数；R9选自氢、烷基和甲酰基；R3表示任选取代的芳族碳环系或杂环系，其具有任选被取代的并且部分或全部被氢化的1-6个碳原子长的烃链，所述环系经该烃链连接到Pir基团上，并且该烃链可含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；烷基 表示具有1-6个碳原子的直链或支化饱和烃基和具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基或氨基取代；和烯基 表示具有一个或多个双键的直链或支化的不饱和烃基，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基或氨基基团取代。根据所用的环编号体系，基团R1、R2、R14和R15分别占据本专利技术异噁唑啉衍生物的三环片断的苯基部分的C8-、C7-、C9-和C6-位。更特别地，本专利技术涉及根据式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱的加成盐、其立体化学异构体和其N-氧化物，其中R3根据式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)任一项的基团， 其中d是单键，同时Z是二价基团，选自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-C(＝N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-NH-和-SH-；或d是双键，同时Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三价基团；A是5-或6-元芳族碳环或杂环，选自苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁二唑基和异噁唑基；p是0-6的整数；R4和R5各自彼此独立地选自氢、烷基、Ar、联苯基、卤素和氰基；或R4和R5合起来形成选自下述基团的-R4-R5-二价基团-CH2-、＝CH-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-NH-、＝N-、-S-、-CH2N(-烷基)-、-N(-烷基)CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH2O-和-OCH2-；各个R6彼此独立地选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、羧基、烷基、Ar、烷氧基、Ar-氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷硫基、一和二(烷基)氨基、烷基羰基氨基、一和二(烷基)氨基羰基、一和二(烷基)氨基羰基氧基、一和二(烷基)氨基烷氧基；或两个临近的R6基团可合起来形成选自下述的-R6-R6-二价基-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-O-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CHY-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-CH2-、-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物，＊＊＊（Ⅰ）其药学可接受的酸或碱的加成盐、其立体化学异构体和其Ｎ－氧化物，其中：Ｘ是ＣＨ↓［２］、Ｎ－Ｒ↑［７］、Ｓ或Ｏ；Ｒ↑［７］是选自氢、烷基、Ａｒ、Ａｒ－烷基、烷基羰基、 烷氧基羰基和一烷基氨基羰基和二（烷基）氨基羰基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］各自彼此独立地选自－氢；－卤素；－选自下述的基团：羟基、－ＯＳＯ↓［２］Ｈ、－ＯＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］、烷氧 基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃基氧基、烷羰基氧基、烷氧基烷基羰基氧基、吡啶基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、烷氧基烷基羰基氧基烷氧基、烷氧基羰基氧基、链烯基氧基、链烯基羰氧基、一烷基氨基烷氧基或二烷氨基烷氧基，一烷基氨基羰基氧基烷氧基或二（烷基）氨基羰基氧基烷氧基；－选自下述的基团：氰基、ＣＮ－ＯＨ、ＣＮ－氧基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基、Ａｒ－烷基、Ａｒ－羰基烷基、Ａｒ －氧基烷基、一或二（烷基）氨基烷基、一或二（烷基羰基）氨基烷基、一或二（烷基）氨基羰基－烷基、Ｈｅｔ－烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基－羰基、一或二（烷基）氨基羰基、Ａｒ－羰基和Ａｒ－氧羰基；－Ｎ－Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１ １］，其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自彼此独立地选自氢、烷基、Ａｒ、吡啶基、Ａｒ－烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、高哌啶基烷基、哌嗪基烷基、吗啉基烷基、一或二（烷基）氨烷基、烷基羰基、链烯基羰基、Ａｒ－羰基、哌啶基羰基、烷氧基羰基、一或二（烷基）氨基羰基、一或二（Ａｒ）氨基羰基、一或二（烷氧基羰基烷基）氨基羰基、吡咯烷基羰基、氨基亚氨基甲基、烷基氨基亚氨基甲基、Ｎ－苄基哌嗪基亚氨基甲基、烷基磺酰基和Ａｒ－硫酰；或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］合起来与Ｎ形成选自下述的一价基团：　　＊＊＊其中Ｒ↑［１２］选自氢、烷基、Ａｒ、Ａｒ－烷基、Ａｒ－烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和一或二（烷基）氨基羰基；各个Ｒ↑［１３］彼此独立地选自烷基、氧代、Ａｒ、Ａｒ－烷基、Ａｒ－烯基和烷氧基羰基 ；ｑ是０－６的整数；－烷硫基；－Ａｒ和Ｈｅｔ；前提是Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］至少一个不是氢；Ａｒ是苯基或萘基，任选被一个或多...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JI安德雷斯吉尔，MJ阿尔卡扎瓦卡，ME马特桑斯巴列斯特洛，MHM巴克，AAHP梅根斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]