2-硫-取代的咪唑衍生物及其作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的２－硫－取代的咪唑衍生物，其中基团Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和ｍ如说明书中所定义。本发明专利技术的化合物具有免疫调节作用和／或细胞因子释放抑制作用，因此适于治疗与免疫系统障碍有关的疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有免疫调节作用和细胞因子释放抑制作用的2-硫-取代的咪唑衍生物、涉及包含这些化合物的药物组合物以及它们在药学中的用途。具有抗炎活性的药理学活性咪唑化合物是已知的。因此，尤其对具有4，5-二(杂)芳基咪唑结构部分的化合物进行了大量的研究，并且已描述了它们的各种药学作用。还已知的是在2位上取代的化合物。US专利4,585,771公开了在2-位上被吡咯基、吲哚基、咪唑基或噻唑基取代并且具有抗炎和抗过敏活性的4，5-二苯基咪唑衍生物。US专利4,528,298和4,402,960描述了在2位上经硫基、亚磺酰基或磺酰基被苯基、吡啶基、N-氧基吡啶基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基取代且具有抗炎和抗过敏活性的4，5-二(杂)芳基咪唑衍生物。US专利4,461,770、4,528,298和4,584,310(EP 004648A)描述了在2-位上经硫基、亚磺酰基或磺酰基被取代或未取代的脂族烃取代且尤其具有抗炎作用的4-(5-芳基)-5-(4-杂芳基)咪唑衍生物。具有免疫调节作用和细胞因子释放抑制作用的咪唑化合物记载于WO 02/066458、WO02/076951和DE 102 22 103中。具有抗炎作用的更多的咪唑化合物记载于WO 96/03387、EP 005 545(US 4,440,776；4,355,039；4,269,847)、EP 236 628(US 4,686,231)、DE 35 04 678、US 4,190,666、US 4,402,960和US 4,585,771中。EP 372 445(US 5,318,984；US 5,166,214)和US 5,364,875描述了具有抗高胆固醇血症活性的咪唑化合物。WO 00/17192(DE 198 42 833)涉及在2-位上被苯基烷硫基取代的4-杂芳基-5-苯基咪唑衍生物。这些化合物起抗炎剂和细胞因子释放的抑制剂的作用。WO 99/03837和WO 93/14081描述了抑制多种炎症细胞因子的合成的2-取代的咪唑。在WO 93/14081中所述的化合物在2-位上具有通过硫原子连接的含磷取代基或芳基或杂芳基取代基。WO 91/10662和WO91/13876描述了抑制酰基辅酶A胆固醇-O-酰基转移酶以及血栓烷TxA2的结合的咪唑衍生物。WO 95/00501描述了可用作环加氧酶抑制剂的咪唑衍生物。J.Med.Chem.(医药化学杂志)1996，39，3927-37描述了具有5-脂氧化酶-和环加氧酶抑制作用的化合物，其中2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑还具有细胞因子抑制作用。更多的2-硫-取代的咪唑衍生物记载于JP 01-040 467、SU 1 415 725、Acta Chim.1969，61，69-77、J.prakt.Chem.1972，314，785-792和DE1 01 14 775、Indian J.Chem.，Sect.B，1983，22B(3)，268-269、Bioorganic &Medicinal Chem.Lett.，Vol 5，No.2，177-180，1995、Phosphorus Sulfur1988，35(1-2)，83-88、Arch.Biochem.Biophys.Vol.297，258-264，1992、J.Med.Chem.1995，38，1067-1083、Helv.Chim.Acta 82，1999，290-296、Helv.Chim.Acta 81，1998，1585-1595中。尽管已知有许多化合物，但对于抑制细胞因子释放的具有抗炎作用的化合物仍然存有需求。本专利技术的目的是提供这类化合物。令人惊奇的是，已经发现某些2-取代的咪唑衍生物具有高免疫调节和/或细胞因子释放抑制活性。因此，本专利技术提供式I的2-硫-取代的咪唑衍生物和其互变异构体、光学异构体及生理上可接受的盐 其中R1是未取代或被卤素原子、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基或芳基；R2选自a)芳基-C1-C4-烷基，其中芳基可以带有一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基和羟基，b)未取代或被CN或卤素取代的C1-C6-烷基；c) d) R3选自a)NR4R10；b)NR7COR10；c)NR7COOR10；d)NR7CONR7R10；e)NR7CONR7COR10；f)OR10；g)S(O)mR10；h)卤素；i)OH；j)N3；k)NH2；l)SH；其中，如果R2是苯基-C1-C4-烷基并且苯基带有C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基或C1-C6-烷基磺酰基取代基，则R3不是OH、卤素、C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷氧基；R4是H或生理学上可裂解的基团，R5和R6可以相同或不同，并且是H、卤素、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、NH2、C1-C6-烷基氨基或二-C1-C6-烷基氨基；R7是R4、C1-C6-烷基或苄基；R10具有以下含义之一a)A-Bb) c) d) e) f)被2或3个苯基取代的C1-C6-烷基；g)三氟甲基(尤其是，如果R3是基团b)至f)之一的话)A是直链或支链的C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚链烯基或C3-亚炔基；B选自a)Hb) c) d) e) f)OC1-C6-烷基；g)NR11R12；h)OH；i)卤素；j)C1-C6-烷硫基R11和R12可以相同或不同，它们是H、C1-C6-烷基或苯基；Hy是3-至10-元的非芳香族单-、二-或三环碳环，其可以与苯环稠合或不与之稠合；Ar是5-或6-元的芳香族杂环，其含有1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的杂原子并且可以与苯环稠合或不与之稠合；Het是5-或6-元的非芳香族杂环，其含有1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的杂原子，其可以与苯环稠合或不与之稠合并且可以进行或不进行二环或三环桥接；m是0、1或2；n是1、2、3、4或5。如果本专利技术化合物具有不对称中心，则本专利技术的范围包括外消旋体和光学异构体(对映体、非对映体)。在本专利技术的化合物中，可以存在以下互变异构平衡 本专利技术包括这两种互变异构形式。本专利技术还包括式I化合物的生理上可接受的盐。在该情况下，它们尤其是酸加成盐。对于酸加成盐，所用的是无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸如酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡糖酸等。术语“烷基”(还与其它基团组合，如苯基烷基、烷基磺酰基、烷氧基等)包括具有1-6或1-4个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、正-和异丙基、正-、异-和叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。它可相应地应用于“C1-C6-亚烷基”。术语“碳环”包括饱和或不饱和的非芳香族单环、二环和三环烃类。该烃类可以与一个或两个苯环进行稠合。单环烃类是C3-C6-环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基。二-和三环烃类和苯并-稠合的碳环的实例是茚基、十氢萘基、四氢萘基、芴基、二氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的２－硫－取代的咪唑衍生物或其互变异构体、光学异构体或生理上可接受的盐：　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］是未取代或被卤素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基或芳基；　　　　Ｒ↑［２］选自：　　　　ａ）芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，其中芳基可以带有一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基和羟基，　　　　ｂ）未取代或被ＣＮ或卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；　　　　ｃ）＊＊＊　　　　ｄ）＊＊＊　　　　Ｒ↑［３］选自　　　　ａ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［１０］；　　　　ｂ）ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［１０］；　　　　ｃ）ＮＲ↑［７］ＣＯＯＲ↑［１０］；　　　　ｄ）ＮＲ↑［７］ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［１０］；　　　　ｅ）ＮＲ↑［７］ＣＯＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［１０］；　　　　ｆ）ＯＲ↑［１０］；　　　　ｇ）Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１０］；　　　　ｊ）卤素；　　　　ｋ）ＯＨ；　　　　ｊ）Ｎ↓［３］；　　　　ｋ）ＮＨ↓［２］；　　　　ｌ）ＳＨ；　　　　其中，如果Ｒ↑［２］是苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基并且苯基带有Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基亚磺酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基取代基，则Ｒ↑［３］不是ＯＨ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基；　　　　Ｒ↑［４］是Ｈ或生理学上可裂解的基团，　　　　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以相同或不同，并且是Ｈ、卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基或二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基；　　　　Ｒ↑［７］是Ｒ↑［４］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或苄基；　　　　Ｒ↑［１０］具有以下含义之一：　　　　ａ）Ａ－Ｂ　　　　ｂ）＊＊＊　　　　ｃ）＊＊＊　　　　ｄ）＊＊＊　　　　ｅ）＊＊＊　　　　ｆ）被２或３个苯基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；　　　　ｇ）三氟甲基　　　　Ａ是直链或支链的Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S劳弗，HG施特里格尔，K托尔曼，W阿尔布雷希特，
申请(专利权)人：默克勒有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]