联三唑化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及联三唑化合物，其通式如图。其中Ｒ为乙酯甲基、对戊基苯基、环己醇基、环己烯基或对甲氧基苯基。上述化合物的制备方法：用５－叠氮基－１，２，４三唑－３－酰甲酯的与乙酸丙炔醇酯、对戊基苯乙炔、环己醇炔、环己烯炔或甲氧基苯乙炔在四氢呋喃或四氢呋喃和水的混合溶剂中，在Ｃｕ（Ⅰ）催化下４０－１００℃反应得到所需的联三唑化合物。本发明专利技术制得的联三唑化合物不仅制备简单、价廉，而且可直接抑制植物病毒尤其是烟草花叶病毒的活性，从而可以作为植物病毒尤其是烟草花叶病毒的抑制剂，作为抗病毒药物的先导物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及联三唑化合物及其制备方法和用途，属于有机化学和生物化学领域。
技术介绍
植物病毒病有“植物癌症”之称，在植物病害中所占的比例仅次于真菌病害，给农业生产造成严重威胁，有关的研究方兴未艾(Whitham，2004)。据估计全世界每年仅由烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus，TMV)造成的损失就达一亿美元以上。由于病毒在植物细胞中专性寄生，其复制所需的物质、能量和场所完全依赖寄主，且植物没有完整的免疫代谢系统，使得植物病毒病的防治尤为困难。为了有效地防治植物病毒病，人们对许多方案进行了有益的尝试，如利用农业措施(轮作、倒茬、选用抗性品种及种子脱毒处理等)预防病毒病害的发生；利用病毒间的交叉保护选用弱毒株系和卫星RNA等生物制剂来干扰病毒的浸染和增殖；尤其是抗病毒基因的转基因植物为人类征服病毒病害提供了新的途径(李在国等，1999)；另外，通过杀虫剂控制病毒的传播媒介也用于防治病毒病的流行。然而，这些措施无论是单独应用还是综合应用都不能有效地克服病毒病造成的危害。为了开发理想的抗植物病毒药剂，化学科学工作者进行了许多的定向合成和筛选尝试。近几十年来，国内外在对植物病毒的防治研究中，开发出两大类抗病毒剂一是天然物质如微生物、菌类和植物提取物，二是合成的化学物质。前者的代表物有日本首先开发的Lentemin、我国开发的NS83以及宁南霉素和安托芬等(向固西等，1995；胡厚芝等，1998；An等，2001；姚宇澄等2001)。这类药剂主要是保护植物不受病毒侵染，有些也能钝化病毒，它们抗病毒谱较窄。合成药剂的代表有病毒唑(Ribavirin)、氢化均三嗪二酮(DHT)和E30，以及我国开发的菌毒清、盐酸吗啉呱和三十烷醇等。这些药剂对病毒病兼具防治作用。它们能钝化病毒，也能抑制和干扰病毒的增殖，它们的抗病毒谱虽然较宽但毕竟有限，而且它们包括天然物在内的大田防效一般在30％～60％之间，显然这是不够的。至今为止，我们还没有开发出像杀虫剂和除草剂以及杀菌剂等类似的高效或超高效而环境友好的药剂。近年来在农药先导物的发现和优化的过程中，组合化学起到了很大的作用。组合化学的优势在于能快速高效地合成大量可用于测试或筛选的化合物。然而，因为大量化合物的投入，组合化学也比传统的合成化学更依赖于每个独立的反应，并由这些反应来构建新的化学键网络。而点击化学(Click Chemistry)是一种更能推动这种合成进程的方法，这种方法应用了一些近乎完美的化学反应来合成和组装新的结构单元。通过使用这些最方便和最有选择性的化学转化过程，点击化学简化了化合物的合成，提供了快速找到药物先导及其优化产物的方法。点击化学的出现并不是要取代药物发现中已存在的经典方法，而是要对这些方法进行补充和延伸。同时，“点击化学”概念的出现对使用很少的反应就可以实现化合物的多样性是有指导意义的。一个点击化学反应必须遵循的原则是反应容易进行，对氧气和水不敏感，反应原料易得，反应的处理和产物分离必须简单易行。由叠氮与炔烃生成1，2，3-三唑的Huisgen 1，3-偶极环加成反应正是一个最典型的点击化学反应。这个反应的特点在于其高度的可靠性，完全的特异性和反应物的生物相容性。而所得的三唑化合物常常可以通过偶极相互作用或氢键而与很多生物靶标相作用，因而成为一个有潜力的活性结构单元。目前，人们对三唑衍生物作为抗病毒、抗肿瘤、抗真菌试剂的研究比较多。三唑化合物作为抗病毒药剂最典型的代表就是病毒唑(Ribavirin)，它也是目前公认的较好的抗植物病毒(包括动物)的药剂之一。人们通过对病毒唑进行修饰，得到了一系列的衍生物。CN1420723，CN85108679和CN1063183报道的三唑衍生物就是病毒唑的类似物，这类化合物通常具有较好的抗病毒和抗肿瘤效果。国外最近的一些专利中也有相关报道，如WO 2004037809、WO02088108、AU 2003256003就报道了一些用于治疗细胞疾病和具有抗癌效果的三唑化合物。以上报道的化合物通常只含有一个三唑单元。而在化合物中引入两个三唑单元的报道则相对较少。CN1259867报道了一种能抑制哺乳动物中肿瘤和癌症的生长的药物组合物，它包括杀真菌剂。所用的具体的杀真菌剂是1，3-双-三唑基-2-丙醇衍生物。这些组合物对动物病毒感染也有效。国外的专利中FI 893051也报道了类似结构的化合物，其具体结构如下 其中R1是任意取代的烷基、环烷基(如，环戊基或环己基)、芳基或卤代芳基(如苯基或2，4-二氯苯基)或芳烷基(如苄基)。CN1195288报道了一种治疗哺乳动物癌症或肿瘤的药物组合物，其中包含2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其衍生物。可以将某种化疗剂和增效剂一样与2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其衍生物合用。2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其衍生物还可以用于治疗动物病毒感染，或者单独使用，或者与其它抗病毒药物和增效剂合用。其具体结构如下 EP 113509-A，US 4466974报道的双三唑化合物则是用于治疗由真菌引起的局部或系统感染，是一类很有效的抗真菌化合物。其具体结构式如下 R1可以是单取代、双取代或多取代的苯基，取代基团包括F，Cl，Br，I，CF3，1-4C烷基，1-4C烷氧基或5-氯-2-吡啶基等；X为NH2，单或双取代的(1-4C烷基)氨基，或NHCOOR’；R’为1-4C烷基。另外，结构如下的唑类化合物也是一种引入了双三唑结构单元的化合物，SU 1643538-A1，SU 1622368-A和SU 1622368中曾有报道。但这类化合物通常用于在分光光度法中测定某些元素或用作选择性增亮剂，还未见报道作为抗病毒或抗真菌药物。其结构式如下 R为NO2或NH2。以上专利报道的三唑化合物均未涉及由两个三唑环直接相连的结构单元，也没有将其应用于抗植物病毒的研究。因此，我们利用点击化学中应用最广泛的Huisgen环加成反应来合成的一系列联三唑化合物是一类新型的结构单元。由于烟草花叶病毒是农业植物病毒研究的一种重要模式，所以本专利利用烟草花叶病毒对合成的化合物进行了初步的筛选，试验结果表明该类化合物对烟草花叶病毒有较好的防治作用。而且我们合成的联三唑化合物在同样条件下抑制烟草花叶病毒的活性要优于商品化的抗植物病毒试剂-病毒唑。同时，除了已商品化的抗病毒试剂外，文献报道的抗烟草花叶病毒的抑制剂大多是对已知的具有抗植物病毒活性的结构单元进行衍生化的产物，如苯并噻唑类，苯并咪唑类，DHT类，哒嗪酮类，吡喃酮类，喹唑啉类化合物等。而本专利合成的联三唑化合物还未见报道。其中，化合物1d在初步筛选中表现出优秀的对烟草花叶病毒的防治作用，为我们开发新一类的抗植物病毒药剂提供了先导。而且与上述多类化合物繁琐的合成路线相比，本专利提供的合成方法简单、价廉、环境友好，具有广阔的应用前景
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是提供一类联三唑化合物及其制备方法和用途，所得联三唑化合物不仅制备较简单、价廉，而且可抑制植物花叶病毒的活性，可用于受花叶病毒侵袭植物的治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
联三唑化合物，其通式为：＊＊＊其中Ｒ为乙酯甲基、对戊基苯基、环己醇基、环己烯基或对甲氧基苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曲凡歧，夏熠，范志金，李蔚，彭玲，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]