乙酰基2-羟基-1,3-二氨基烷烃制造技术

本发明专利技术公开了化学式（Ⅰ）的化合物，其中可变的Ｚ、Ｘ、Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［ｃ］在本文中定义。本文中公开的化合物是β－分泌酶的抑制剂，因此可用于治疗阿尔茨海默氏症和哺乳动物中以中β肽沉淀为特征的其他疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二氨基烷烃的制作方法
本专利技术涉及乙酰基2-羟基-1，3-二氨基烷烃和可用于治疗阿尔茨海默氏症和相关疾病的化合物。更具体地，本专利技术涉及可以抑制β-分泌酶的化合物，β-分泌酶是一种使淀粉样前体蛋白裂解生成淀粉样β肽(Aβ)的酶，是阿尔茨海默氏症患者脑中发现的淀粉样蛋白斑的主要成分。
技术介绍
阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease，AD)是一种主要与衰老有关的大脑进行性退化疾病。AD临床表现的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向能力的丧失。随着病情深化，运动、感觉和语言能力也受到影响，直至产生多种认知功能的全面损伤。这些认知力的丧失是逐渐产生的，但通常会在4至12年内造成严重损害并最终导致死亡。阿尔茨海默氏症的特征在于大脑中有两种主要的病理观察结果神经纤维缠结和β淀粉样蛋白(或神经炎)斑，它们主要含有被称作Aβ的肽片段的聚集体。除了神经纤维缠结，AD患者的大脑和脑血管中还出现了特有的β-淀粉样蛋白沉积(在大脑中为β淀粉样蛋白斑，在脑血管中为β淀粉样血管病)。神经纤维缠结不仅出现阿尔茨海默氏症中，还出现在其它痴呆诱发的疾病中。在尸体解剖时，大量的这类病变通常是在人脑中对记忆和认知很重要的区域内发现的。在未患临床AD的大多数老年人脑中发现了少量的这些病变，而且其解剖分布较为有限。淀粉样蛋白生成(Amyloidogenic)斑和血管性淀粉样血管病变也是Trisomy 21(唐氏综合征)、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)和其它神经变性(neurogenerative)疾病的患者大脑的特征。β淀粉样蛋白是AD的定义性特征，现在被认为是该疾病发展过程中的致病前体或病因。Aβ在负责认知活动的大脑区域内的沉积是AD发展中的主要原因。β淀粉样蛋白斑主要由淀粉样β肽(Aβ，有时也称作βA4)构成。Aβ肽是由淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解产生的，并含有39-42个氨基酸。一些被称作分泌酶的蛋白酶参与APP的变化过程。APP通过β分泌酶在Aβ肽的氨基末端产生的裂解和通过一种或多种γ分泌酶在羧基末端产生的裂解构成了β-淀粉样蛋白生成途径，即Aβ的形成途径。在α分泌酶作用下的APP裂解产生α-sAPP，一种不会导致β淀粉样蛋白斑形成的APP分泌形态。这种替代途径阻止了Aβ肽的形成。在例如美国专利5,441,870号、5,721,130号和5,942,400号中可以找到对APP的蛋白酶解处理片段的描述。一种天冬氨酰蛋白酶已经被确认为是在APP的β分泌酶裂解位点加工的酶。已经用过多种不同的术语来公开表述β分泌酶，包括BACE、Asp和Memapsin。例如见Sinha等人，1999，Nature(自然)402537-554(第501页)和公开的PCT申请WO00/17369。数条证据表明，β淀粉样蛋白肽(Aβ)在大脑中的逐渐沉积在AD发病机理中发挥着根本作用，并且先于认知症状数年或数十年产生。参看，例如，Selkoe，1991，Neuron(神经元)6487。已经证实从在培养基中的神经元细胞释放出Aβ，而且正常个体和AD患者的脑脊液(CSF)中都存在Aβ。参看，例如，Seubert等人，1992，Nature(自然)359325-327。已经有人提出，Aβ肽的聚集是由β分泌酶对APP的作用产生的，因此，抑制这种酶的活性是治疗AD所希望的。在体内，APP在β分泌酶裂解位点的变化被认为是Aβ生成过程的限速步骤，因此是AD治疗中的治疗目标。参看，例如，Sabbagh，M.等人，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。BACE1(β位APP裂解酶1)被敲除的小鼠没有产生Aβ，而且表现出正常的表现型。与过度表达APP的转基因小鼠杂交时，其后代的大脑提取物中Aβ的含量比对照动物的少(Luo等人，2001 Nature Neuroscience 4231-232)。该证据进一步支持了下述主张，即抑制β分泌酶的活性和减少大脑中的Aβ提供了一种治疗AD和其它β淀粉样疾病的方法。目前，没有中止、预防或逆转阿尔茨海默氏症的深化的有效治疗方法。因此，迫切希望能够减缓阿尔茨海默氏症的深化和/或一开始时就阻止它的制剂。治疗和预防以β淀粉样蛋白沉积或斑为特征的疾病(例如AD)希望下述化合物β分泌酶的有效抑制剂，它可以抑制以β分泌酶介导的APP裂解；它可以有效抑制Aβ的产生和/或能有效降低β淀粉样蛋白沉积或斑。
技术实现思路
本专利技术包括下示化学式(1)的化合物、含这些化合物的药学组合物和在治疗阿尔茨海默氏症中使用这些化合物或组合物的方法，更具体地，包括可以抑制β-分泌酶的化合物，所述β-分泌酶是一种使淀粉样前体蛋白裂解生成淀粉样Aβ肽的酶，所述淀粉样前体蛋白是阿尔茨海默氏症患者脑中发现的淀粉样蛋白斑的主要成分。在广义方面，本专利技术提供了化学式I的化合物 及其药学上可接受的盐，其中 Z是氢，或Z是(C3-C7环烷基)0-1(C1-C6烷基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6链烯基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6炔基)-或(C3-C7环烷基)-，其中所述各个基团任选被1、2或3个Rz基团取代，其中所述(C3-C7环烷基)0-1(C1-C6烷基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6链烯基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6炔基)-或(C3-C7环烷基)-中1或2个亚甲基任选被-(C＝O)-取代；Rz在每种情况下都独立地为卤素(在一种情况中为F或Cl)、-OH、-SH、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或-NR100R101；R100和R101在每种情况下都独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基；X是-(C＝O)-或-(SO2)-；R1是任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF3、-OCF3、-C3-C7环烷基、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、芳基、杂芳基和杂环烷基的基团取代的C1-C10烷基，其中各个芳基任选被1、2或3个R50基团取代；各个杂芳基任选被1或2个R50基团取代；各个杂环烷基任选被1或2个独立地为R50或＝O的基团取代；R50选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基任选被1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、-NR5R6、CN、C1-C4卤烷氧基、NR7R8和C1-C4烷氧基的取代基取代；其中R5和R6独立地为H或C1-C6烷基或R5和R6和它们相连的氮形成一个5或6元杂环烷基环；R7和R8独立地选自H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基；-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；-C2-C4链烯基和-C2-C4炔基。R2和R3独立地选自H；F；任选被-F、-OH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR5R6取代的-C1-C6烷基；-(CH2)0-2-R17本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式Ⅰ的化合物＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可以接受的盐，其中Ｚ是氢，或Ｚ是（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）↓［０－１］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）↓［０－１］（Ｃ↓［２］ －Ｃ↓［６］链烯基）－、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）↓［０－１］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基）－或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）－，其中所述各个基团任选被１、２或３个Ｒ↓［ｚ］基团取代，其中所述（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）↓［０－１］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）↓［０－１］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基）－、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）↓［０－１］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基）－或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）－基团中１或２个亚甲基任选被－（Ｃ＝Ｏ）－取代；Ｒ↓［ｚ］在每种情况下都独立地为卤素（在一种情况中为Ｆ或Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ ↓［７］环烷氧基或－ＮＲ↓［１００］Ｒ↓［１０１］；Ｒ↓［１００］和Ｒ↓［１０１］在每种情况下都独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基、ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｘ是－ （Ｃ＝Ｏ）－或－（ＳＯ↓［２］）－；Ｒ↓［１］是任选被１、２或３个独立地选自卤素、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、氨基、单－或二烷基氨基 、芳基、杂芳基和杂环烷基的基团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，其中各个芳基任选被１、２或３个Ｒ↓［５０］基团取代；各个杂芳基任选被１或２个Ｒ↓［５０］基团取代；各个杂环烷基任选被１或２个独立地为Ｒ↓［５０］或＝Ｏ的基团取代； Ｒ↓［５０］选自卤素、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、－ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓ ［６］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基任选被１或２个独...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M马亚尔，ET鲍德温，JT贝克，R休斯，V约翰，SR普利，R滕布林克，
申请(专利权)人：艾伦药物公司，法玛西和厄普约翰有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]