用于治疗ORL-1受体介导疾病的羟基烷基取代的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的羟基烷基取代的１，３，８－三氮杂螺［４，５］癸－４－酮的通式衍生物：其中所有变量如本文定义，用于治疗ＯＲＬ－１Ｇ－蛋白偶联受体介导疾病和病症。更详细地讲，本发明专利技术化合物用于治疗如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍（ＡＤＤ）、注意力不集中的过度反应症（ＡＤＨＤ）、阿尔茨海默病等疾病和病症，用于改善认知或记忆和用于情绪稳定。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3,8－三氮杂螺癸－4－酮衍生物的制作方法
本专利技术涉及新的用于治疗ORL-1 G-蛋白偶联受体介导疾病和病症的羟基烷基取代的1，3，8-三氮杂螺癸-4-酮衍生物。更详细地讲，本专利技术化合物用于治疗如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病等疾病和病症和用于改善认知或记忆以及用于情绪稳定。
技术介绍
ORL-1(孤独阿片样物质受体)G-蛋白偶联受体，又称痛敏肽(nociceptin)受体，于1994年首次报道，是基于其与典型δ-(OP-1)、μ-(OP-3)和κ-(OP-2)阿片样物质受体的同源性发现的。ORL-1 G-蛋白偶联受体与阿片样物质配体结合的亲合力不强。ORL-1的氨基酸序列与全部阿片样物质受体有47％的相同，在跨膜结构域有64％相同(Nature，1995，377，532)。ORL-1内源配体，又称痛敏肽，为强碱性的17个氨基酸肽，于1995年从组织提取物中分离得到。因为当注射到小鼠大脑中时增加了对疼痛的敏感性，所以它称为痛敏肽，又因为其末端苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)残基分别与肽上N-和C-末端侧面相连接，所以又称为孤啡肽FQ(OFQ)(WO97/07212)。痛敏肽与ORL-1受体结合导致cAMP合成抑制、电压控制钙通道抑制和钾传导激活。在体内，痛敏肽有时产生各种与阿片样物质相反的药理作用，包括痛觉过敏和抑制吗啡诱导的镇痛。缺少痛敏肽受体的突变小鼠在学习和记忆方面有很好的表现。这些突变小鼠对疼痛刺激也有正常反应。ORL-1受体在人体内广泛分布/表达，包括在大脑和脊髓内。在脊髓内，ORL-1受体存在于后角和前角，且在后角表层发现前体mRNA，伤害性感受器初级传入神经纤维终止。因此，ORL-1在脊髓伤害感受传送方面起重要作用。最近的研究证实了这一点，其中当小鼠经i.c.v.注射给予痛敏肽时，导致痛觉过敏和运动活性降低(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261.)。Ito等在EP 0997464中公开了作为ORL-1受体激动剂的1，3，8-三氮杂螺癸-4-酮化合物，作为镇痛药等用于哺乳动物患者。Hohlweg等在PCT公布WO01/36418中公开了对阿片样物质受体亚型具有高亲和力的三氮杂螺癸酮用于治疗偏头痛、非胰岛素依赖性糖尿病、脓毒病、炎症、失禁和/或血管舒缩障碍。Tulshian等在PCT公布WO00/06545中公开了痛敏肽受体ORL-1的高亲和力配体和所述化合物作为痛敏肽受体抑制剂用于治疗疼痛、焦虑、咳嗽、哮喘、抑郁症和酒精滥用的用途。Higgins等于2000年6月24-28日在英国Brighton召开的欧洲神经科学论坛2000布告077.22中公开了8--1-苯基-1，3，8-三氮杂螺癸-4-酮用作认知增强剂。现在，我们描述新的小分子ORL-1受体调节剂，用于治疗ORL-1受体介导疾病和病症，如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病，用于改善认知或记忆和用于情绪稳定。专利技术概述本专利技术涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中R0选自 RA和RB各自独立选自氢和C1-4烷基；RC和RD各自独立选自氢、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基取代基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或N(RE)2；各RE独立选自氢和C1-4烷基；X选自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2和-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基团的烷基部分任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代羧基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-CONR1R2；R1和R2各自独立选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、部分不饱和碳环基、部分不饱和碳环基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-环烷基和-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳C1-4烷基、-C(O)O-(部分不饱和碳环基)、C(O)-杂芳基、-C(O)O-杂环烷基；其中单独或作为取代基一部分的C1-8烷基、环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)C(CH3)3、-C1-4烷基-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基和-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基、芳基、芳氧基、环烷基、杂芳基、芳基取代的杂芳基氨基磺酰基或C1-6烷基硫基；或者当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基、杂环烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、C1-4烷氧基羰基-N(RE)-或芳氨基-C1-4烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基取代基任选进一步被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基或取代的苯基；其中苯基上的取代基为一个或多个独立选自以下的取代基卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；R3选自芳基、芳C1-6烷基和杂芳基；其中芳基、芳C1-6烷基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↑［０］选自　　　　＊＊＊　　　　Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］各自独立选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　Ｒ↑［Ｃ］和Ｒ↑［Ｄ］各自独立选自氢、羟基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氰基、Ｎ（Ｒ↑［Ｅ］）↓［２］、芳基、芳Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述芳基、芳Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基或杂环烷基取代基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氰基或Ｎ（Ｒ↑［Ｅ］）↓［２］；　　　　各Ｒ↑［Ｅ］独立选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　Ｘ选自－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、－ＮＲ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［２］、－ＯＲ↑［１］、－ＳＲ↑［１］、－ＳＯＲ↑［１］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］、－Ｓ－（Ｃ↓［２－４］烷基）－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、－Ｓ－（Ｃ↓［２－４］烷基）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、－ＳＯ－（Ｃ↓［１－４］烷基）－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］和－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１－４］烷基）－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］；其中－Ｓ－（Ｃ↓［２－４］烷基）－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、－ＳＯ－（Ｃ↓［１－４］烷基）－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］或－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１－４］烷基）－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］基团的烷基部分任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羧基、羟基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基或－ＣＯＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］；　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立选自氢、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］烷氧基、Ｃ↓［１－８］烷氧基羰基、环烷基、环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基、部分不饱和碳环基、部分不饱和碳环基－Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、芳Ｃ↓［１－４］烷基、芳Ｃ↓［１－４］烷氧基、杂芳基、杂芳基－Ｃ↓［１－４］烷基、杂环烷基、杂环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ（Ｏ）－芳基、－Ｃ（Ｏ）－芳Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ（Ｏ）－杂芳基、－Ｃ（Ｏ）－杂环烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－环烷基和－Ｃ（Ｏ）Ｏ－芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－芳Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（部分不饱和碳环基）、Ｃ（Ｏ）Ｏ－杂芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－杂环烷基；其中单独或作为取代基一部分的所述Ｃ↓［１－８...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K巴蒂斯塔，G比南，PJ康诺利，AB赖茨，T摩甘罗斯，M斯科特，SA米德莱顿，M奥尔西尼，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]