Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型泛昔洛韦及其制备方法技术

本发明专利技术提供命名为Ⅰ晶型、Ⅱ晶型和Ⅲ晶型的新晶型无水泛昔洛韦及其制备方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及晶型泛昔洛韦及其制备方法。
技术介绍
PCT WO 97/29108和EP 0 885 223 B1描述了无水泛昔洛韦和泛昔洛韦一水合物。以下文献记载了泛昔洛韦一水合物的晶体学数据Nucleosides & Nucleotides9(4)499-513(1990)。不同晶型的泛昔洛韦可能有不同的固态物理性能、热稳定性、制备成本、溶解特性和生物利用度。药用化合物新晶型的发现为改善药品的性能特征提供了机会。它扩大了物料的组分，使制剂科学家有可能设计出例如具有靶向释放分布型或其它所需特征的药物剂型。因发现有用化合物的新晶型而扩大这种组分，显然是有利的。有关多晶型物以及多晶型物的药学应用的综述，可参见G.M.Wall，Pharm Manuf3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，所有所述文献都通过引用结合到本文中。多晶型化合物的固态物理性能包括例如粉碎固体的流动性。流动性会影响加工成药品过程中操作的容易性。如果粉状化合物的颗粒相互不易流动，则制剂专家必须考虑这一事实，在开发片剂或胶囊剂时，可能有必要使用助流剂，例如胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙。多晶型化合物的另一个重要固态性能是其在水性介质中的溶出率。患者胃液中活性成分的溶出率可能影响治疗效果，因为溶出率会影响口服给药的活性组分到达患者血流速率的上限。溶出率也是配制糖浆剂、酏剂和其它液体药剂时需要考虑的。化合物的固态形式也可影响它的压缩性能及贮存稳定性。这些实际物理特征受晶胞中分子构象和取向的影响，进而限定了特定的多晶型物的晶型。多晶型物具有不同于非晶型物料或另一种多晶型物的热力学特征。在实验室，热力学特性可通过例如毛细管熔点、热重分析法(TGA)和示差扫描量热法(DSC)等技术进行测量，可用于某些多晶型物与其它多晶型物的区分。特定的多晶型物也可产生特定的可通过例如X射线粉末衍射图、固态13C NMR光谱学和红外线光谱学检测的光谱特性。一直需要寻找可提供良好药用组合物的更好晶型的泛昔洛韦，例如因其良好稳定性、易操作性等类似特性而适用于片剂或胶囊剂的晶型。专利技术概述本专利技术提供三种新晶型的泛昔洛韦。本专利技术提供命名为I晶型的晶型泛昔洛韦，其特征在于在15.5°和15.9°±0.2°2θ出现XRD峰。本专利技术提供命名为II晶型的晶型泛昔洛韦，其特征在于在16.2°和16.4°±0.2°2θ出现XRD峰。本专利技术提供命名为III晶型的晶型泛昔洛韦，为甲醇溶剂合物，其特征在于在6.6°和13.0°±0.2°2θ出现XRD峰。本专利技术还提供I晶型的晶型泛昔洛韦，其特征在于在15.5°和15.9°±0.2°2θ出现XRD峰，其结晶固体中含有低于约5％(重量)的其它晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤a)将无水泛昔洛韦在选自异丙醇、乙腈和乙醚的有机溶剂中研磨；b)分离I晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备含有低于约5％(重量)其它晶型泛昔洛韦的I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步聚a)将无水泛昔洛韦在选自异丙醇、乙腈和乙醚的有机溶剂中研磨；b)分离I晶型泛昔洛韦，其中所分离的结晶固体就是I晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤a)将III晶型泛昔洛韦加热到约40℃至约90℃，特别是约60℃至约70℃；b)分离I晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤a)将泛昔洛韦一水合物加热到约40℃至约80℃，特别是约60℃至约70℃；b)分离I晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤a)将II晶型泛昔洛韦、或者I晶型泛昔洛韦和II晶型泛昔洛韦混合物加热到约40℃至约70℃；b)分离I晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备含有低于约5％(重量)其它晶型泛昔洛韦的I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步聚a)将选自以下的晶型泛昔洛韦加热到约40℃至约90℃III晶型泛昔洛韦、泛昔洛韦一水合物以及I晶型泛昔洛韦和II晶型泛昔洛韦混合物；b)分离I晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备I晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤a)提供溶于选自以下有机溶剂的II晶型泛昔洛韦溶液二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚/二氯甲烷混合物、二氯甲烷/甲苯混合物、乙酸乙酯/甲苯混合物、乙腈/甲苯混合物、二甲基乙酰胺和异丙醇；b)冷却该溶液；c)分离I晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备II晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤a)提供溶于选自乙醇和正丁醇的有机溶剂的泛昔洛韦溶液；b)冷却该溶液；c)分离II晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备II晶型泛昔洛韦和I晶型泛昔洛韦混合物的方法，所述方法包括下述步骤a)提供溶于选自以下有机溶剂的泛昔洛韦溶液氯仿、乙酸乙酯、乙醚/二氯甲烷混合物、四氢呋喃、乙腈/甲苯混合物、二甲基乙酰胺和异丙醇；b)冷却该溶液；c)分离II晶型泛昔洛韦和I晶型泛昔洛韦混合物。本专利技术提供一种制备III晶型泛昔洛韦的方法，所述方法包括下述步骤a)将无水泛昔洛韦在甲醇中研磨；b)分离III晶型泛昔洛韦。本专利技术提供一种制备III晶型泛昔洛韦和I晶型泛昔洛韦混合物的方法，所述方法包括下述步骤a)将无水泛昔洛韦在乙醇中研磨；b)分离III晶型泛昔洛韦和I晶型泛昔洛韦混合物。本专利技术提供一种制备结晶固体泛昔洛韦一水合物的方法，所述方法包括下述步骤a)提供溶于选自以下有机溶剂的泛昔洛韦溶液乙腈、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙醇/水混合物、丙酮/水混合物、二甲基甲酰胺/水混合物、二甲基乙酰胺/水混合物、乙腈/水混合物、甲醇/水混合物、四氢呋喃/水混合物和异丙醇/水混合物；b)冷却该溶液；c)分离结晶固体泛昔洛韦一水合物。本专利技术提供一种制备III晶型泛昔洛韦和结晶固体泛昔洛韦一水合物混合物的方法，所述方法包括下述步骤a)将无水泛昔洛韦在选自异丙醇和乙醇的有机溶剂中研磨；b)分离III晶型泛昔洛韦和结晶固体泛昔洛韦一水合物混合物。本专利技术提供一种通过干燥I晶型泛昔洛韦和结晶固体泛昔洛韦一水合物混合物而制备I晶型泛昔洛韦的方法。本专利技术还提供含有I、II、III晶型泛昔洛韦或其混合物的药用组合物。本专利技术还提供一种治疗需要用泛昔洛韦进行治疗的病人的方法，所述方法包括给予所述病人有效量的含有本专利技术的一种或多种新晶型泛昔洛韦的药用组合物。附图简述附图说明图1表示I晶型泛昔洛韦的X射线衍射图。图2表示II晶型泛昔洛韦的X射线衍射图。图3表示III晶型泛昔洛韦(甲醇溶剂合物)的X射线衍射图。图4表示II晶型泛昔洛韦的DSC温谱图。图5表示III晶型泛昔洛韦(甲醇溶剂合物)的DSC温谱图。图6表示III晶型泛昔洛韦(甲醇溶剂合物)的TGA温谱图。专利技术详述本专利技术提供命名为I晶型和II晶型的两种新晶型无水泛昔洛韦。本专利技术还提供命名为III晶型的一种晶型泛昔洛韦溶剂合物。使用X射线粉末衍射法对这些晶型泛昔洛韦进行物理表征。还可通过热重分析法表征这些新晶型物。通过本领域已知的方法，采用配备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ⅰ晶型泛昔洛韦，其特征在于Ｘ射线衍射图中在１５．５°和１５．９°±０．２°２θ出现Ｘ射线衍射峰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BZ多利茨基，S维策尔，O雷尼，J沙迈，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]