一种通式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ Ⅰ 或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中 Ｒ１－Ｒ６各自独立地选自Ｈ、ＯＨ、取代和未取代的Ｃ１－Ｃ６的烃基、取代和未取代的Ｃ１－Ｃ６的链烯基、取代的和未取代的Ｃ１－Ｃ６的烷氧基、取代的和未取代的Ｃ１－Ｃ６的烷氧基碳酰，取代的和未取代的Ｃ１－Ｃ６的酰基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－氨基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂环、和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－苯基；或Ｒ１或Ｒ２之一和Ｒ３或Ｒ４之一、或Ｒ３或Ｒ４之一和Ｒ５或Ｒ６之一形成稠环，其中环有４－８个环形成员； Ｒ７－Ｒ１０各自独立地是氢、羟基、卤素，取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物； ｎ是一个从０到１０整数。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的现有技术在美国每年死亡人数超过563,000，癌症是排在心脏病后面的第二位死亡原因(WBS Warburg“Disease DynamicsThe CancerMarket”，2000年11月8日)。如果疾病发现得早，外科手术和放射疗法可能是治病的，但是现在的药物治疗主要是缓解疾病而且很少提供长期疗效。即使新的化学疗法进入市场，在患者生存方面的进步也是按月而不是按年度量的，因此继续需要在与现有制剂的组合中作为第一线治疗和第二和第三线治疗在抗肿瘤治疗方面都有效的新药。过去，最成功的药物治疗制度已把两种或多种制剂组合起来，其中每种制剂有不同的作用机制，而且每种制剂在单独使用的时候都有抗癌活性。即使它们的作用机制不同，大部份制剂现在也被用于癌症的化学疗法，包括烷化剂、铂类似物、anthracyClines和喜树碱系列的拓扑异构酶抑制剂，有严重损坏DNA的共性，因此它们被称为“损坏DNA的制剂”。放射疗法类似地工作。大多数损坏DNA的制剂和瞄准微管的制剂(例如，paclitaxel)在细胞周期的G2/M转变相(主要的细胞周期检验点，在那里细胞定型，以便修复DNA或者如果DNA损坏不可修复则经历编程性细胞死亡)引起细胞的败裂。最近，为了进一步开拓细胞检验点功能，在识别新的治疗制剂方面兴趣已增长。β-拉帕酮(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并吡喃-5，6-二酮)(一种醌)是从lapacho树(Tabebuia avellanedae)(梓属植物家族成员)分离出来的拉帕醇(萘并醌)衍生出来的。拉帕醇和β-拉帕酮(有编号)有如下化学结构 拉帕醇 β-拉帕酮β-拉帕酮和它的中间体、衍生物及其类似物是Li，C.J.等人在J.Biol.Chem.，268(30)22463-22468(1993)中描述的。作为单一制剂，β-拉帕酮已经证明以通常在1-10μM的范围内(IC50)的浓度对抗人类癌细胞系的重要抗肿瘤活性。细胞毒性已在起源于病人的转化细胞系中用前髓细胞白血病被示范(Planchon等人，(1996)Cancer Res.，553706-3711)、前列腺(Li，C.J.，等人，(1995)，Cancer Res.，553712-3715)、恶性胶质瘤(Weller,M.等人，(1997)，Int.J.Cancer，73707-714)、肝细胞瘤(Lai，C.C.等人，HistolHistopathol，1389-97)、结肠(Huang，L.等人，Mol Med.，5711-720)、乳房(Wuertzberger，S.M.等人，(1998)，Cancer Res.，581876)、卵巢(Li，C.J.等人，(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96(23)13369-13374)、胰脏(Li，Y等人，Mol Med，61008-1015；Li，Y.，(1999)，Mol Med，5232-239)和包括抗药系在内的多发性骨髓瘤细胞系(Li，Y.，(2000)，Mol Med，61008-1015)。没有细胞毒性作用在正常的新鲜的或正在增殖的人类PBMC上观察到(Li，Y.，(2000)，Mol Med，61008-1015)。β-拉帕酮似乎是通过诱导与DNA损害和细胞周期阶段无关的检验点分子(例如E2F)的表达工作的。一些研究已经表明β-拉帕酮在来自多种组织的癌细胞中刺激检验点和诱导编程性细胞死亡而不影响来自这些组织的正常细胞(在此通过引证并入的美国专利申请第2002/0169135号)。在有它们完整无缺的调节机制的正常细胞中，这样的检验点分子的强制表达导致瞬间表达方式并且引起微不足道的结果。反之，癌细胞和前癌细胞中有导致在癌细胞和前癌细胞中导致选择性细胞死亡的非常规检验点分子(例如E2F)的未经检验的持续表达的不良机制。除了β-拉帕酮之外，技术上已描述了许多有抗增殖性质的β-拉帕酮的类似物，例如，在通过引证在此并入的PCT国际专利申请第PCT/US93/07878(WO94/04145)号和通过引证在此并入的美国专利第6,245,807号中描述的那些，其中多种取代基可以在3-和4-位置附着在Pβ-拉帕酮上。通过引证在此并入的国际专利申请第PCT/USOO/10169(WO 00/61142)号揭示可以有多种取代基在3-位置代替附着在2-位置的甲基基团的β-拉帕酮。通过引证在此并入的美国专利第5,763,625、5,824,700和5,969,163号揭示在2-、3-和4-位置有多种取代基的类似物和衍生物。此外，许多杂志报告在2-、3-、8-和/或9-位置之中的一个或多个位置有取代基的β-拉帕酮的类似物和衍生物，(见Sabba等人，(1984)，J MedChem.，27990-994(取代基在2-、8-和9-位置)；(Portela和Stoppani，(1996)，Biochem.Pharm.，51275-283(取代基在2-和9-位置)；Goncalves等人，(1998)，Molecular and BiochemicalParasitiology，1167-176(取代基在2-和3-位置))。此外，有人报告在拉帕酮的“α”和“β”位置有含硫杂环的结构(Kurokawa S，(1970)，Bulletin of The Chemical Society ofJapan 431454-1459；Tapia，RA等人，(2000)，Heterocycles杂53(3)585-598；Tapia，RA等人，(1997)，Tetrahedron Letters38(1)153-154；Chuang，CP等人，(1996)，Heterocycles 40(10)2215-2221；Suginome H等人，Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 9807-809；Tonholo J等人，(1988)，Journal of the Brazilian Chemical Society 9(2)163-169；和KrapchoAP等人，(1990)，Journal of Medicinal Chemistry 33(9)2651-2655)；然而，在大多数这类化合物中，杂环是未还原的，而且合成的方法完全不同于本专利技术的那些。知道在“α”位置有还原的含硫杂环的化合物的那些人也报告了完全不同于本专利技术的合成方法，即，借助2-巯基-1，4萘醌与烯烃的光致加成反应形成2，3-二氢萘并噻吩-4，9-二酮(Suginome等人)或借助笨并噻喃醌(benzothiopyranoquinone)与1，3-二烯的Alder-Rlckert反应生产萘并噻喃醌(thiopyranoquinone)(Tapia等人2000)。这些发现促进新的拉帕酮衍生物和类似物的设计和合成以及在多种生物系统中对它们的抗增生活性的评估。本专利技术的概述本专利技术提供通式I的化合物 或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：江志伟，达谢瑞瑟·瑞蒂，塞缪尔·K·阿克曼，琼·萨尔维西，孙显高，李有志，李畅，
申请(专利权)人：阿奎利公司，
类型：发明
国别省市：
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