一种通式（Ⅰ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其Ｎ－氧化物、可药用加成盐及其立体化学同分异构体，其中 ｎ表示０、１或２的整数， ｍ表示０或１的整数， Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地表示氢、Ｃ↓［１－４］烷基、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｈｅｔ↑［３］－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基；或 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的碳原子一起形成羰基或Ｃ↓［３－６］环烷基；并且当ｎ为２时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］之一可以不存在以形成不饱和键； Ｒ↑［３］表示氢、Ａｒ↑［１］、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［６－１２］环烷基或具有下式之一的一价基团： ＊＊＊ 其中所述Ａｒ↑［１］、Ｃ↓［６－１２］环烷基或单价基团可任选被１个，或可能２或３个选自下组的取代基取代：Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、苯基、卤素、氧、羰基、１，３－间二氧杂环戊烯基或羟基； Ｒ↑［４］表示氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基； Ｑ表示Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｈｅｔ↑［１］或Ａｒ↑［２］，其中所述Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｈｅｔ↑［１］或Ａｒ↑［２］任选被１个或可能多个选自下组的取代基取代：卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基、硝基、Ｈｅｔ↑［４］、苯基、苯氧基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、羟基羰基、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，被１个或可能２或３个独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、羟基羰基、Ｈｅｔ↑［２］、Ｃ↓［１－４］烷基或ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］的取代基取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基， 被１个选自苯基－Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、羟基羰基或Ｈｅｔ↑［５］－羰基的取代基取代的Ｃ↓［２－４］烯基， 和被１个或可能２或３个独立地选自卤素、二甲胺、三甲胺、胺、氰基、Ｈｅｔ↑［６］、Ｈｅｔ↑［７］－羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基或羟基羰基的取代基取代的Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地选自：氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］烷基羰基、被１个或可能２或３个独立地选自卤素、Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基，或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地表示被苯基取代的Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此独立地选自：氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此独立地选自：氢、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基； Ｌ表示任选被１个或可能多个选自Ｃ↓［１－４］烷基或苯基的取代基取代的Ｃ↓［１－４］烷基； Ｈｅｔ↑［１］表示选自下组的杂环：吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吲哚基、异氮杂茚基、二氢吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、苯并苯硫基、苯硫基、１，８－二氮杂萘基、１，６－二氮杂萘基、喹啉基、１，２，３，４－四氢喹啉基、异喹啉基、１，２，３，４－四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、２，３－二氮杂萘基、２Ｈ－苯并吡喃基、３，４－二氢－２Ｈ－苯并吡喃基、２Ｈ－苯并噻喃基、３，４－二氢－２Ｈ－苯并噻喃基或１，３－苯并二氧杂环戊烯基； Ｈｅｔ↑［２］表示选自下组的单环杂环：哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、２Ｈ－吡咯基、吡咯基、２－吡咯啉基、３－吡咯啉基、吡咯烷基或吗啉基，所述Ｈｅｔ↑［２］任选被１个或可能２个或多个独立地选自羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代； Ｈｅｔ↑［３］表示选自下组的单环杂环：２Ｈ－吡喃基、４Ｈ－吡喃基、呋喃基、四氢－２Ｈ－吡喃基、吡啶基、哌啶基或呋喃基； Ｈｅｔ↑［４］表示选自下组的单环杂环：哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡嗪基、哌嗪基、三唑基、四唑基或吗啉基，所述Ｈｅｔ↑［４］任选被１个或可能２个或多个独立地选自羟基、羰基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代； Ｈｅｔ↑［５］表示选自下组的单环杂环：哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡嗪基、哌嗪基或吗啉基，所述Ｈｅｔ↑［５］任选被１个或可能２个或多个独立地选自羟基、羰基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代；优选哌嗪基或吗啉基； Ｈｅｔ↑［６］表示选自下组的单环杂环：哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡嗪基、哌嗪基或吗啉基，所述Ｈｅｔ↑［６］任选被１个或可能２个或多个独立地选自羟基、羰基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代； Ｈｅｔ↑［７］表示选自下组的单环杂环：哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡嗪基、哌嗪基或吗啉基，所述Ｈｅｔ↑［７］任选被１个或可能２个或多个独立地选自羟基、羰基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代；优选哌嗪基或吗啉基； Ａｒ↑［１］表示选自下组的含有一个或多个环的碳环基团：苯基、联苯基、茚基、２，３－二氢茚基、芴基、５，６，７，８－四氢萘基或萘基； Ａｒ↑［２］表示选自下组的含有一个或多个环的碳环基团：苯基、联苯基、苯并环丁烯基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、茚基、２，３－二氢茚基、芴基、１，２－二氢萘基、５，６，７，８－四氢萘基或萘基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】不管是在西方世界，还是在亚洲和发展中国家，代谢综合症都是一种发病率正在提高的疾病。其特征在于肥胖症并且尤其是中央或内脏肥胖、II型糖尿病、高脂血症、高血压、动脉硬化、冠心病并最终导致慢性肾功能衰竭(C.T.Montague等人(2000)，Diabetes，49，883-888)。已知糖皮质激素和11β-HSD1是脂肪基质细胞分化为成熟脂肪细胞中的重要因素。在肥胖症患者的内脏基质细胞中，11β-HSD1 mRNA水平与皮下组织相比有所增加。并且，转基因小鼠中11β-HSD1的脂肪组织过度表达与脂肪组织中皮质酮水平增加、内脏肥胖、胰岛素敏感性、II型糖尿病、高脂血症和食欲旺盛有关(H.Masuzaki等人(2001)，Science，294，2166-2170)。因此，11β-HSD1很可能与内脏肥胖和代谢综合症的发病有关。11β-HSD1的抑制导致分化的减少和脂肪基质细胞增生地增加。并且，糖皮质激素不足(肾上腺切除)提高了胰岛素和瘦蛋白(leptin)引起厌食和体重减轻的活性，并且这种效果被糖皮质激素的施用逆转(P.M.Stewart等人(2002)，TrendsEndocrin.Metabol，13，94-96)。这些数据表明11β-HSD1引起的11-脱氢-17-羟皮质酮提高的再活化可能使肥胖症恶化，并且其可能有助于抑制肥胖症患者脂肪组织中的这种酶。肥胖症还与心血管疾病有关。在男人和女人中，皮质醇排出率和HDL胆固醇之间都存在重要的关系，这表明糖皮质激素调节心血管疾病的关键成分。在模拟试验中，老年人的主动脉硬化还与内脏肥胖有关。糖皮质激素和青光眼当外部给药并且在增加与库兴氏综合症中类似产品的特定条件下，通过增加眼压，糖皮质激素增加了青光眼的危险。皮质类固醇引起的眼内压力增加，是由于糖皮质激素引起小梁网状结构及其内部细胞内基质的改变增加了液体流动的阻力。Zhou等人(Int J Mol Med(1998)1，339-346)也报道皮质类固醇增加了器官培养的牛前面部分小梁网状结构中纤维结合蛋白以及I型和IV型胶原蛋白的量。11β-HSD1在角膜上皮和无色素上皮细胞的基细胞中表达。糖皮质激素受体mRNA仅仅在小梁网状结构中被检测到，然而在用于糖皮质激素的无色素上皮细胞mRNA中也存在矿物皮质激素受体和11β-HSD1。对病人给药生胃酮引起眼压的显著减小(S.Rauz等人(2001)，Invest.Ophtalmol.Vis.Science，42，2037-2042)，表明在治疗青光眼中11β-HSD1抑制剂的作用。因此本专利技术要解决的基本问题是确定有效的11β-HSD1抑制剂，该抑制剂对11β-HSD1具有高选择性，并且其在治疗与过量皮质醇形成有关的疾病中的应用，例如肥胖症、糖尿病、与肥胖症相关的心血管疾病，和青光眼。本专利技术涉及式(I)化合物 其N-氧化物形式、可药用加成盐以及其立体化学同分异构形式，其中n表示0、1或2的整数，m表示0或1的整数，R1和R2彼此独立地表示氢、C1-4烷基、NR9R10、C1-4烷氧基、Het3-O-C1-4烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成羰基或C3-6环烷基；并且当n为2时，R1和R2之一可以不存在以形成不饱和键；R3表示氢、Ar1、C1-8烷基、C6-12环烷基或具有下式之一的一价基团 其中所述Ar1、C6-12环烷基或单价基团可任选被1个，或可能2或3个选自下组的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、卤素、氧(OXO)、羰基、1，3-间二氧杂环戊烯基(1，3-dioxolyl)或羟基；特别是R3表示具有式a)或b)的单价基团，其任选被1个，或可能2或3个选自下组的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、卤素、氧、羰基、1，3-间二氧杂环戊烯基或羟基；R4表示氢、C1-4烷基或C2-4烯基；Q表示C3-8环烷基、Het1或Ar2，其中所述C3-8环烷基、Het1或Ar2任选被1个或可能多个选自下组的取代基取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、Het4、苯基、苯氧基、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、NR5R6，被1个或可能2或3个独立地选自C1-4烷基、羟基羰基、Het2、C1-4烷基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基，被选自苯基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基或Het5-羰基的1个取代基取代的C2-4烯基，和，被1个或可能2或3个独立地选自卤素、二甲胺、三甲胺、胺、氰基、Het6、Het7-羰基、C1-4烷氧基羰基或羟基羰基的取代基取代的C1-4烷基；R5和R6彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、被1个或可能2或3个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-4烷基羰基，或者R5和R6彼此独立地表示被苯基取代的C1-4烷基；R7和R8彼此独立地选自氢或C1-4烷基；R9和R10彼此独立地选自氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基；L表示任选被1个或可能多个选自C1-4烷基或苯基的取代基取代的C1-4烷基；Het1表示选自下组的杂环吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吲哚基、异氮杂茚基(isoindolyl)、二氢吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、苯并苯硫基、苯硫基、1，8-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、2H-苯并吡喃基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃基、2H-苯并噻喃基、3，4-二氢-2H-苯并噻喃基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基(1，3-benzodioxolyl)；Het2表示选自下组的单环杂环哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、2H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基或吗啉基，所述Het2任选被1个或可能2个或多个独立地选自羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代；Het3表示选自下组的单环杂环2H-吡喃基、4H-吡喃基、呋喃基、四氢-2H-吡喃基、吡啶基、哌啶基或呋喃基；Het4表示选自下组的单环杂环哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡嗪基、哌嗪基、三唑基、四唑基或吗啉基，所述Het4任选被1个或可能2个或多个独立地选自羟基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代；Het5表示选自下组的单环杂环哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡嗪基、哌嗪基或吗啉基，所述Het5任选被1个或可能2个或多个独立地选自羟基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代；优选哌嗪基或吗啉基；Het6表示选自下组的单环杂环哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡嗪基、哌嗪基或吗啉基，所述Het6任选被1个或可能2个或多个独立地选自羟基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代；Het7表示选自下组的单环杂环哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡嗪基、哌嗪基或吗啉基，所述Het7任选被1个或可能2个或多个独立地选自羟基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代；优选哌嗪基或吗啉基；Ar1表示选自下组的含有一个或多个环的碳环基团苯基、联苯基、茚基、2，3-二氢本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·M·林德斯，G·H·M·威廉森斯，R·A·H·J·吉利森，C·F·R·N·布伊克，G·C·P·范霍夫，L·J·E·范德维肯，L·亚罗斯科瓦，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。