一种由式１表示的１，２，４－三唑衍生物或其非毒性盐： 式１ ＊＊＊ 其中： Ｘ表示甲基或氨基； Ａｒ表示苯基或被一个或多个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和卤素的基团取代的苯基； Ａ表示Ｏ或Ｓ；和 Ｒ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，三氟Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，被氰基或卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，炔丙基，烯丙基或苄基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,4－三唑衍生物、其制备方法和含有所述化合物的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐，其制备方法，和含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
大多数非甾类抗炎剂的作用是对酶、环加氧酶(COX)或前列腺素G/H合酶进行封锁，以减少炎症、疼痛或发烧。此外，它们抑制由激素引起的子宫收缩，以及还抑制数种癌的生长。环加氧酶-(COX-)首先是在牛科动物中发现的。COX-可在多种细胞类型中组成型表达。与COX-不同，环加氧酶-2(COX-2)是最近发现的环加氧酶的同种型，能够容易地由促细胞分裂剂、内毒素、激素、生长因子或细胞因子诱导产生。前列腺素是各种病理和生理过程重要的介体。COX-起着重要的生理作用，如释放内源前列腺素、维护胃的形态和功能、及肾脏的血液循环。另一方面，由炎性因子、激素、生长因子或细胞因子诱导产生COX-2。因此与组成型COX-不同，COX-2与前列腺素的病理过程有关。这一点上，根据作用机制与常规非甾类抗炎剂比较，COX-2的选择性抑制剂较少产生或几乎不产生副作用。此外它们减轻炎症、疼痛和发烧，以及抑制由激素引起的子宫收缩和几种癌的生长。特别是它们能有效地降低副作用如胃毒性和肾毒性。更进一步，它们抑制有收缩性的前列腺素类化合物的合成，从而能抑制平滑肌的收缩。因此，它们有助于预防早产、月经不规则、哮喘、和嗜曙红细胞疾病。此外，预期COX-2的选择性抑制剂对治疗骨质疏松症和青光眼是有效的。有报道详细说明了COX-2的选择性抑制剂的用途。已经了解了各种具有不同结构的选择性COX-2抑制剂。它们之中，一种具有二芳基杂环结构即三环结构的选择性COX-2抑制剂已作为有力的候选物而得到了广泛的研究。此二芳基杂环结构具有一个中心环和连接到其中一个芳环上的氨磺酰基团或甲磺酰基团。式70的Celecoxib是美国专利号5,466,823中公开的一种选择性COX-2抑制剂。该Celecoxib是一种取代的吡唑基苯磺酰胺衍生物。式70 WO 95/0050中公开了式7的Rofecoxib，它是另一种选择性COX-2抑制剂。该Rofecoxib具有带中心呋喃酮环的二芳基杂环结构。式7 美国专利号5,633,272中公开的式72的Valdecoxib是又一种选择性COX-2抑制剂。此Valdecoxib具有苯磺酰胺部分和一个中心异噁唑环。式72 式70-72的选择性COX-2抑制剂是有效的炎症治疗剂，与常规非甾类抗炎剂比较它们的副作用较少或几乎没有副作用。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是提供式的，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐。本专利技术的另一个方面是提供制备，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐的方法。本专利技术的又一个方面是提供用于治疗发烧、疼痛和炎症的含有，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐作为活性成分的药物组合物。实施本专利技术的最佳方式根据本专利技术的一个方面，提供了由式表示的，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐式 其中X表示甲基或氨基；Ar表示苯基或被一个或多个选自C-C6烷氧基和卤素的基团取代的苯基；A表示O或S；和R表示H，C-C6烷基，三氟C-C6烷基，C3-C6环烷基，被氰基或卤素取代的C-C6烷基，炔丙基(propagyl)，烯丙基或苄基。式的，2，4-三唑衍生物可以非毒性盐的形式存在。这里使用的术语″非毒性盐″是指药学可接受的、不含毒素的盐，包括有机盐和无机盐。式的，2，4-三唑衍生物可以以有机酸盐或无机酸盐的形式存在。式的，2，4-三唑衍生物的有机酸盐或无机酸盐的实例包括但不限于乙酸、己二酸、天冬氨酸、，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、pentothenic acid、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一酸、和0-十一碳烯酸的盐。优选琥珀酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、或酒石酸的盐。本专利技术优选的，2，4-三唑衍生物包括4-(3-巯基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4-(3-羟基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-H-，2，4-三唑-3-醇；-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-H-，2，4-三唑-3-醇；4-(3-甲氧基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺； 4-(3-甲硫基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4-(3-乙氧基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4-(3-乙硫基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4-(3-异丙氧基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4-(3-异丙硫基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4-(3-烯丙氧基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4-(3-苄氧基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4--苯磺酰胺；4-(3-丙-2-炔基硫基-5-苯基-，2，4-三唑--基)-苯磺酰胺； -(4-甲磺酰基苯基)-3-甲氧基-5-苯基-H-，2，4-三唑；-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-H-，2，4-三唑；-(4-甲磺酰基苯基)-3-乙氧基-5-苯基-H-，2，4-三唑；-(4-甲磺酰基苯基)-3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-H-，2，4-三唑；-(4-甲磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5-苯基-H-，2，4-三唑；和-(4-甲磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-H-，2，4-三唑。根据本专利技术的另一个方面，这里提供了作为合成式的，2，4-三唑衍生物的中间体的式2化合物式2 其中，Ar、A和X如式中所定义。根据本专利技术的另一个方面，这里提供了制备式b的，2，4-三唑衍生物的方法，该方法包括将式a化合物与R′-Br或R′-I在碱存在下反应式b 式a 其中X、Ar和A如式中所定义，R′表示C-C6烷基，三氟C-C6烷基，C3-C6环烷基，被氰基或卤素取代的C-C6烷基，炔丙基，烯丙基或苄基。所述反应优选在极性溶剂中进行，极性溶剂的实例包括但不限于DMF、二噁烷、DMSO，甲基吡咯烷酮，或m-二甲苯。反应优选在0℃到0℃下进行。根据反应物的不同，反应时间为5分钟到36小时。碱可以是有机碱或无机碱。在有机碱中，优选使用三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶或咪唑。在无机碱中，优选使用乙酸钠、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。更优选地，使用氢化钠。按照本专利技术的另一本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵日焕，高东贤，蔡命润，闵仁基，金永勋，延圭正，金钟勋，郑盛鹤，朴相旭，金一焕，柳炯喆，卢智英，朴铉贞，朴智恩，丁英美，
申请(专利权)人：CJ株式会社，
类型：发明
国别省市：
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