本发明专利技术公开了一种Ｎ－取代基－３－氨基吡咯烷的合成方法，以１，２，４－丁三醇为主要起始原料，包括卤化、氨解步骤。本发明专利技术还公开了将上述Ｎ－取代基－３－氨基吡咯烷进一步制成Ｎ－取代基－３－氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法。本发明专利技术的Ｎ－取代基－３－氨基吡咯烷及其二盐酸盐的合成方法，工艺简单、成本低、收率高、污染少、产品纯度高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类有机化合物的合成方法，特别是一种N-取代基-3-氨基吡咯烷及其二盐酸盐的合成方法。
技术介绍
其中R＝氢原子，甲基、乙基等烷基，环烷基，芳基S-1分子式如S-1所示的N-取代基-3-氨基吡咯烷，是合成喹诺酮类抗菌药的重要中间体，其二盐酸盐及3位氨基乙酰化衍生物都可用于托氟沙星和其它喹诺酮类药物的合成。目前该类物质的合成方法主要有下列路线(1)、日本公开特许1986575799(CA1986；105；190919p)报道N-乙氧羰基甘氨酸乙酯先对丙烯酸乙酯加成，接着进行Dieckmann环合，之后选择性水解并脱羧得吡咯烷酮，吡咯烷酮依次经肟化、还原和酸性水解并脱羧即得3-氨基吡咯烷。 (2)、日本公开特许1991133954(CA1991；115183086t)报道N-苄基甘氨酸乙酯先对丙烯酸乙酯加成，接着在t-BuOK存在下进行Dieckmann环合得N-苄基-4-甲酸乙酯基-3-吡咯烷酮，再依次经水解并脱羧得1-苄基-3-吡咯烷酮，还原氨化，并氢解脱苄基即得3-氨基吡咯烷。 (3)、日本公开特许197828161(CA1978；89；43107v)报道1，4-二氯丁烯先经苄氨取代得环合物得到N-苄基-3-环丁烯，经硼氢化存在下用双氧水氧化，得N-苄基-3-羟基吡咯烷，再氯代得N-苄基-3-氯吡咯烷，再利用Gabriel法得到N-苄基-3-氨基吡咯烷，最后氢解脱苄基得3-氨基吡咯烷。 (4)、Nemia MMB，Lee J，Joulie MM Synth Commun，1983；131117报道2-羰基丁二酸先经酰胺化得环合物后用LiAlH4，还原得N-苄基-3-羟基吡咯烷，再按以上的方法得到3-氨基吡咯烷。 (5)、日本公开特许198851370(CA1988；10992775b)报道N-苄基乙醇胺先与丙烯腈加成，接着在t-BuOK存在下环合得N-苄基-3-腈基吡咯烷，水解得N-苄基-3-甲酰胺基吡咯烷后，经Hofmann重排得、水解并脱羧得N-苄基-3-氨基吡咯烷后氢解得3-氨基吡咯烷 (6)、专利EP0218249报道以1，2，4-三溴丁烷经苄氨取代得环合物N-苄基-3-苄氨基吡咯烷后，氢解脱苄基即得3-氨基吡咯烷。 以上合成路线中，存在着如下问题1、前五条路线步骤多，过程长，总收率较低，污染排放较大；2、前两条路线都涉及到强碱条件下的二羰基化合物的Dieckmann环合反应，其收率不高；3、后五条件路线都涉及到保护基N-苄基的脱除，一般需要贵金属催化下的高压加氢方法，条件苛刻。作者曾在Pd/C催化和氢压5.5MPa，温度90C下反应12h，仍不能脱掉苄基；4、另外，有些路线条合成路线要用昂贵试剂LiAlH4，致使3-氨基吡咯烷的工业化生产成本过高。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足之处，本专利技术提供一种工艺简单、成本低、收率高、污染少、产品纯度高的N-取代基-3-氨基吡咯烷和N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法。本专利技术为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的提供一种N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，以1，2，4-丁三醇为主要起始原料，包括下述步骤1)、卤化1，2，4-丁三醇、卤化剂和卤化催化剂在溶剂中进行卤化反应，反应温度为0～120℃，反应时间3～10h，卤化剂中卤原子和1，2，4-丁三醇的摩尔比为3～6∶1，卤化催化剂用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％；反应完毕后，加入碱金属的氢氧化物水溶液，调节反应液呈碱性；再依次进行分液、干燥、过滤、脱溶剂步骤，得到1，2，4-三卤代丁烷；2)、氨解将上述步骤所得的1，2，4-三卤代丁烷和氨解催化剂溶于溶剂中，与氨化剂进行氨解反应，氨解催化剂的用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10.5％，氨化剂与1，2，4-三卤代丁烷的物质的摩尔比为5～10∶1；反应温度为80～120℃，反应压力4～7MPa，反应时间为2～8h；反应完毕进行干燥、脱色、过滤、减压精馏，得到N-取代基-3-氨基吡咯烷；作为本专利技术的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的一种改进，步骤(1)中卤化反应中卤化剂为氯化物或溴化物，卤化催化剂为有机碱；氯化物可选择氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，溴化物可选择液溴。作为本专利技术的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的进一步改进，步骤(2)的氨解反应中氨解催化剂为卤代盐，氨化剂为氨或有机伯胺；卤代盐可选择卤化铁、卤化亚铁、卤化铜或卤化亚铜，有机伯胺可选择甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、环己胺、苯胺或苄胺。作为本专利技术的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的进一步改进，步骤(1)中卤化反应中溶剂为烷烃、卤代烃、芳烃或丙酮，溶剂的用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。步骤(2)的氨解反应中溶剂为烷烃、卤代烃、芳烃或丙酮，溶剂的用量为1，2，4-丁三醇重量的1～10倍。烷烃可选择石油醚、正己烷或环己烷，卤代烃可选择二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，芳烃可选择苯、甲苯或二甲苯。在上述N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法的基础上进一步进行成盐反应，生成N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐，其工艺步骤如下将N-取代基-3-氨基吡咯烷溶解在有机溶剂中，0～50℃范围内滴加盐酸至强酸性，分离出有机相，水相干燥后得到N-取代基-3-氨基吡咯烷的盐酸盐粗品，用醇类进行重结晶所得到的白色晶体为N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐。作为本专利技术的N-取代基-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法的一种改进有机溶剂为烷烃、卤代烃或芳烃，此有机溶剂的用量为N-取代基-3-氨基吡咯烷重量的1～10倍。本专利技术的N-取代基-3-氨基吡咯烷的合成方法，合成工艺简单、生产成本低，后处理简单，得到的产品纯度高。尤其是用本专利技术的合成方法所合成的3-氨基吡咯烷色泽纯净，收率达82％。具体实施例方式实施例13-氨基吡咯烷及其盐酸盐的合成(1)卤代反应500ml三口烧瓶中加入150ml(120g)无水丙酮，和78g(0.54mol)三氯化磷，机械搅拌、室温下滴加40ml(0.45mol)1，2，4-丁三醇，尾气用氢氧化钠溶液吸收。1，2，4-丁三醇滴加完毕，加入约5ml(4.9g)吡啶做卤化催化剂，加热升温至60℃反应3h，再升温至70℃反应1h，气相色谱检测反应进程。反应完毕，冷却、滴加100ml水分解未反应的三氯化磷，然后用固体氢氧化钠调节反应液PH呈碱性，旋转蒸发仪上脱掉丙酮和水，得到三氯丁烷的粘稠液体75g，纯度86％，收率89％。(2)氨解将步骤1)中得到的75g三氯丁烷粗品溶解于100ml(85g)甲苯，溶液置于500ml的高压釜中，加入氯化亚铁5g做催化剂，液氨约75g(4.4mol)，开始加热并搅拌，保持反应温度90℃左右，压力5MPa，反应4h停止反应。打开高压釜，反应液过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，活性炭脱色(回流2h)，得到3-氨基吡咯烷的甲苯溶液。进行精馏分离出溶剂甲苯回收重复利用，收集bp158-160℃的淡黄色液体为3-氨基吡咯烷32.5g，单步收率94％(两步总收率84％)。(3)成二盐酸盐搅拌下，将步骤(2)所得的3-氨基吡咯烷32.5g溶解到75ml(100g)二氯甲烷中，0～50℃滴加盐酸到强酸性本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｎ－取代基－３－氨基吡咯烷的合成方法，其特征在于：以１，２，４－丁三醇为主要起始原料，包括下述步骤：１）、卤化：１，２，４－丁三醇、卤化剂和卤化催化剂在溶剂中进行卤化反应，反应温度为０～１２０℃，反应时间３～１０ｈ，所述卤化剂中 卤原子和１，２，４－丁三醇的摩尔比为３～６∶１，所述卤化催化剂用量为１，２，４－丁三醇重量的１～１０．５％；反应完毕后，加入碱金属的氢氧化物水溶液，调节反应液呈碱性；再依次进行分液、干燥、过滤、脱溶剂步骤，得到１，２，４－三卤代丁烷； ２）、氨解：将上述步骤所得的１，２，４－三卤代丁烷和氨解催化剂溶于溶剂中，与氨化剂进行氨解反应，氨解催化剂的用量为１，２，４－丁三醇重量的１～１０．５％，所述氨化剂与１，２，４－三卤代丁烷的物质的摩尔比为５～１０∶１；反应温度为８０～１２０℃，反应压力４～７ＭＰａ，反应时间为２～８ｈ；反应完毕进行干燥、脱色、过滤、减压精馏，得到Ｎ－取代基－３－氨基吡咯烷；。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈新志，陈延蕾，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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