1,2,3,9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种１，２，３，９－四氢－９－甲基－４Ｈ－咔唑－４－酮的制备方法，包括如下步骤：以ＨＭＣＭ－４１分子筛为催化剂，α－甲基－α－苯肼与１，３－环己二酮在极性有机溶剂中于３０～６５℃进行缩合环化反应，后处理得产物。本发明专利技术以Ｎ－甲基苯胺为起始原料，避免了剧毒品硫酸二甲酯甲基化，提高了生产的安全性、降低了生产成本；反应在较低温度下即可进行，反应条件温和，环化收率较高，产品分离纯化容易，环境友好；催化剂ＨＭＣＭ－４１通过简单的洗涤、干燥后，连续套用四次，收率基本不变。

【技术实现步骤摘要】
,2,3,9－四氢－9－甲基－4h－咔唑－4－酮的制备方法
本专利技术涉及一种，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制备方法。
技术介绍
，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮是合成昂丹司琼(Ondansetron)的关键中间体，该药是一种强效、高选择性的5-HT3拮抗剂，用于减轻肿瘤化疗和放疗所引起的恶心、呕吐等副作用。目前，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制备方法是以，3-环己二酮和盐酸苯肼为起始原料，经缩合、环化、甲基化三步反应得到目标产物，文献报导所采用的环化催化剂有40％硫酸、无水ZnCl2和CF3COOH。采用浓硫酸环化的方法，虽然环化收率达60％，但由于硫酸的氧化作用，得到的产品颜色深，不易脱色，纯度较低，并且40％的硫酸用量较大(质量比为7∶)，产生大量的三废(CN3239)。采用无水ZnCl2环化的方法，环化收率只有36％，同样存在环境问题(CN3239)。采用CF3COOH的方法，虽然环化收率达59％，环化产品纯度高，但CF3COOH的用量大(质量比为8∶)，由于CF3COOH价格高，并且不易回收，使得该法不仅生产成本高，而且三废量大(CN45902，US3892766)。文献最后均采用硫酸二甲酯为甲基化试剂得到目标产物，由于硫酸二甲酯的毒性，增加了生产的不安全因素。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种经济、操作简便、安全性高、环境友好的，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制备方法。本专利技术所述的的制备方法，包括如下步骤以HMCM-4分子筛为催化剂，α-甲基-α-苯肼与，3-环己二酮在极性有机溶剂中于30～65℃进行缩合环化反应，后处理得产物。所述的α-甲基-α-苯肼与HMCM-4分子筛的质量比一般为∶0.8～5，优选为∶3。所述的极性有机溶剂优选为下列之一甲醇、无水乙醇、丙酮、乙腈，最优选为甲醇。以molα-甲基-α-苯肼为基准，有机溶剂的用量一般为250～600mol。所述的反应温度优选为60～65℃。本专利技术所述的制备方法具体操作过程可以是将α-甲基-α-苯肼滴加到，3-环己二酮和HMCM-4分子筛中，滴加温度为30～65℃，其中60～65℃最佳，滴加完毕后，继续反应6～8h，用高效液相色谱对反应进行检测，反应完毕后，冷却至室温，过滤分子筛，用少量甲醇淋洗以备纯化套用，母液回收溶剂，冷却，倒入冰水中，析出大量白色固体，抽滤，用丙酮-水(+)重结晶，得，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮，纯度99％以上。过滤的HMCM-4分子筛在甲醇中充分浸泡洗净后，置于烘箱中20℃干燥后，再用于，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的合成，重复使用四次以上，环化收率无明显下降。本专利技术还提供了一种α-甲基-α-苯肼的制备方法，所述的制备方法包括以Zn粉为还原剂，N-亚硝基-N-甲基苯胺在醋酸水溶液中于80～85℃进行还原反应，后处理得产物。所述的N-亚硝基-N-甲基苯胺与Zn粉的摩尔比优选为∶.5～4，最佳为∶3。具体的操作过程可以是在室温下将N-亚硝基-N-甲基苯胺与冰醋酸的混合溶液滴加到Zn粉和水的混合物中，滴加完毕，升温至80～85℃，继续反应h，反应完毕后，趁热过滤，滤饼用5％HCl冲洗，待母液冷却至室温，加入40％NaOH溶液使沉淀溶解，分离出油层，水相用乙醚萃取，合并油层与乙醚萃取液，经无水Na2SO4干燥，蒸馏回收溶剂，残液减压蒸馏，收集06～09℃/3mmHg馏分，得α-甲基-α-苯肼。本专利技术还提供了一种N-亚硝基-N-甲基苯胺的制备方法，所述的制备方法包括以NaNO2为亚硝化试剂，N-甲基苯胺在0％盐酸中于5～0℃进行亚硝化反应，后处理得产物。所述的N-甲基苯胺与NaNO2的摩尔比优选为∶～.3，最佳为∶.5。具体的操作过程可以是将20％NaNO2水溶液滴加到的N-甲基苯胺与0％盐酸的混合溶液中，滴加温度为5～0℃，滴加完毕，在5～0℃下保温反应h，反应完毕，分出油层，水层用甲苯萃取，合并油层和甲苯萃取液，经无水NaSO4干燥，蒸馏回收甲苯，残液减压蒸馏，收集35～37℃/3mmHg馏分，得N-亚硝基-N-甲基苯胺。本专利技术的总反应式如下 本专利技术与现有技术相比，具有以下优点、本工艺以N-甲基苯胺为起始原料，避免了剧毒品硫酸二甲酯甲基化，提高了生产的安全性、降低了生产成本。2、本工艺以HMCM-4为环化催化剂，反应在较低温度下即可进行，反应条件温和，环化收率较高，产品分离纯化容易，环境友好。3、催化剂HMCM-4通过简单的洗涤、干燥后，连续套用四次，收率基本不变。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例N-亚硝基-N-甲基苯胺的制备在500ml三口圆底烧瓶中，加入N-甲基苯胺42.8g(0.4mol)和0％盐酸20mL，在5～0℃下缓慢滴加20％NaNO2水溶液58.7g(0.46mol)，滴加完毕，保温h，分出油层，水层用2×50mL甲苯萃取，合并油层和甲苯萃取液，经无水Na2SO4干燥，常压回收甲苯，残液减压蒸馏，收集35～37℃/3mmHg馏分，得亮黄色液体50.6g，产率93.0％，纯度98.7％。实施例2N-亚硝基-N-甲基苯胺的制备除20％NaNO2水溶液的投料量改为38.0g(0.4mol)，即N-甲基苯胺与NaNO2的摩尔比为∶外，其它操作条件均与实施例相同，得亮黄色液体42.5g，产率78.％，纯度98.9％。实施例3α-甲基-α-苯肼的制备在500ml三口圆底烧瓶中，加入Zn粉78.0g(.2mol)和50mL水，在室温下缓慢滴加N-亚硝基N-甲基苯胺54.4g(0.4mol)与冰醋酸00g的混合溶液，滴加完毕，升温到80～85℃，继续反应h，反应完毕，趁热过滤，滤饼用3×50mL5％盐酸淋洗，合并母液与淋洗液，待冷却至室温，加入300mL40％NaOH溶液使沉淀溶解，分离出油层，水相用3×50mL乙醚萃取，合并油层与乙醚萃取液，经无水Na2SO4干燥，常压回收溶剂，残液减压蒸馏，收集06～09℃/3mmHg馏分，得无色液体3.3g，产率64.％，纯度98.4％。实施例4α-甲基-α-苯肼的制备除Zn粉的投料量改为39.0g(0.6mol)，即N-亚硝基N-甲基苯胺与Zn粉的摩尔比为∶.5外，其它操作条件均与实施例3相同，得无色液体20.7g，产率42.4％，纯度98.2％。实施例5，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制备在装有CaCl2干燥管的500mL三口圆底烧瓶中，加入，3-环己二酮22.4g(0.2mol)，200mL甲醇和73.2g HMCM-4分子筛，升温至60～65℃，30min内滴加入α-甲基-α-苯肼24.4g(0.2mol)溶于80mL甲醇的溶液，滴加完毕后，继续反应6～8h，用高效液相色谱对反应进行检测，反应结束后，冷却至室温，过滤，分子筛用5mL甲醇淋洗，母液回收溶剂，冷却，倒入00mL冰水中，析出大量白色固体，抽滤，用丙酮-水(+)重结晶，得无色针状晶体26.0g，收率65.3％。熔点98～99℃，纯度99.2％。实施例6，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的制备除了反应介质改为80mL丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种１，２，３，９－四氢－９－甲基－４Ｈ－咔唑－４－酮的制备方法，包括如下步骤：以ＨＭＣＭ－４１分子筛为催化剂，α－甲基－α－苯肼与１，３－环己二酮在极性有机溶剂中于３０～６５℃进行缩合环化反应，后处理得产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙楠，胡仙超，莫卫民，胡宝祥，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]