由如下通式（Ⅰ）表示的化合物，及其药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］分别是具有１－６个碳原子的直链或支化低级烷基或烷氧基、聚乙二醇基团或磺酰基；Ｒ↓［３］是氢原子、具有１－６个碳原子的烷氧基或 聚乙二醇基团；Ｒ↓［４］是氢原子、羟基或具有１－６个碳原子的烷氧基，Ａ与氧原子直接连接或桥接，能与包括Ｎｉ金属离子的过渡金属离子螯合。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及卟啉衍生物或其药用盐和包括它们的用于光动力疗法的药物组合物。
技术介绍
光动力疗法(PDT)是通过使用对癌细胞或各种肿瘤具有选择性和光增强活性的光敏化剂药物治疗不能治愈疾病的一种治疗技术，其不需外科手术且没有化学疗法中出现的并发症。光敏化剂药物的作用机理在于例如，将药物在静脉内给予患者并将最优数量的光对其辐射以形成光敏化剂的激发态。药物引起活化氧分子以转变成激发的单线态氧，新的自由基或新的化学物质选择性攻击和毁坏癌细胞或各种肿瘤。代表性的光敏化剂是从蚕丝蠕虫粪便或桑叶或绿藻提取和具有适当的分光光度计测量特性以用作光敏化剂的卟啉化合物。它们的最重要特性是由于其波长为700-900nm的红外光引起电子跃迁，允许相对大的细胞渗透活性和因此三线态氧激发态的产生。作为光敏化剂的卟啉衍生物不仅仅可以选择性渗透或积累在肿瘤部位，而且还能发射荧光或磷光，因此可以用作早期诊断工具。在先前技术中对几种卟啉衍生物存在大量报导。例如，U.S.专利5,633,275；5,654,423；5,675,001；5,703,230；5,705,622和U.S.专利4,882,234公开了几种光卟啉II化合物。据报导，其中一种在市场上销售，另外一些现在在进行临床试验，然而，那些卟啉II是几种由血卟啉(HpD)醚连接的低聚物组成的混合物。PCT/WO97/29915(A)公开了BPDMA(维替泊芬)，它是一种已知对皮肤癌，牛皮癣和AMD表示特异效果的苯并卟啉衍生物。公开于PCT/WO97/48393、已知用于治疗气管和肺癌的MTHPC或公开于CA注册的No.2121716和日本专利注册的No.09071531、已知作为一种氯衍生物用于光动力疗法的单水杨酰氯(Monoaspitylchlorine)已经与相关几个专利，即PCT/WO97/19081，PCT/WO 97/32885；EP 569113；U.S.Pat.Nos.5,587,394；5,648,485和5,693,632一起报导，所有的文献在此引入作为参考。然而，那些卟啉组化合物的大多数是内消旋-四苯基卟啉衍生物，氯组，叶绿素组，荔枝螺毒素组(purpurin)，涅丁(nerdine)，狄氏(Diels-Elder)反应加合物等和5-氨基戊酮酸，酞菁以及非卟啉组化合物的。由于产生单线态氧分子的收率与细胞毒素活性直接相关，收率与细胞毒素活性成比例，在人体的光动力疗法中，它与保留时间一起作为最重要的因素，现在仍然需要改进。然而，上述在临床上使用卟啉化合物作为光敏化剂药物据报导具有几个缺点如在人体中保留的时间太长以致释放不利的光毒性，现在仍然需要改进。因此，本专利技术者致力于发现新颖的卟啉衍生物或它们的药用盐，这些衍生物或其药用盐是新改进的氯组，改进常规光敏化剂药物的缺点即相对于常规卟啉衍生物的物理稳定性，较高产量的再生产单线态氧自由基和较高的细胞毒素活性，最终完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术提供在光动力疗法中用作光敏化剂的新的卟啉化合物及其药用盐。本专利技术也提供包括上述卟啉化合物的药物组合物，其作为活性成分以其有效剂量与药用载体一起，治疗或预防癌症疾病。本专利技术也提供上述卟啉化合物在制备用于治疗或预防人类或哺乳动物中的各种癌症的药物中的用途。本专利技术也提供治疗或预防哺乳动物中癌症的方法，其方法包括给予治疗有效量的上述化合物或其药用盐。因此，本专利技术的目的在于提供由如下通式(I)表示的新的化合物，及其药用盐 其中R1，R2分别是具有1-6个碳原子的直链或支化低级烷基或烷氧基、聚乙二醇基团或磺酰基；R3是氢原子、具有1-6个碳原子的烷氧基或聚乙二醇基团；R4是氢原子、羟基或具有1-6个碳原子的烷氧基，A与氧原子直接连接或桥接，能与包括Ni金属离子的过渡金属离子螯合。优选的实施方案包括通式(I)的化合物，其中R1，R2选自乙基、丙基、乙二醇基团、二甘醇基团、三甘醇基团、四甘醇基团、六甘醇基团、七甘醇基团或甲氧基乙二醇基团；R3选自氢原子、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙二醇基团、三甘醇基团、六亚乙基；R4是氢原子、羟基或甲氧基；和A直接连接，条件是R1和R2是相同的基团，而R2不同于R1或R3。本专利技术的优选的例示化合物包括由通式(II)-(VII)表示的如下化合物。因此，本专利技术进一步的目的在于提供由如下通式(II)表示的新的化合物，及其药用盐 其中R1，R2分别是具有1-6个碳原子的直链或支化低级烷基或烷氧基、聚乙二醇基团或磺酰基，它能够与包括Ni金属离子的过渡金属离子螯合。因此，仍然本专利技术进一步的目的在于提供由如下通式(III)表示的新的化合物，及其药用盐 基中R1是聚乙二醇基团；R4是氢原子或羟基。因此，仍然本专利技术进一步的目的在于提供由如下通式(IV)表示的新的化合物，及其药用盐 其中R2是溴丙基、或聚乙二醇基团；R4是氢原子或羟基。因此，仍然本专利技术进一步的目的在于提供由如下通式(V)表示的新的化合物，及其药用盐 其中R1是甲基、乙基、或乙二醇基团。仍然，本专利技术进一步的目的在于提供由如下通式(VI)表示的新的化合物，及其药用盐 其中R1，R2分别是聚乙二醇基团。仍然，本专利技术进一步的目的在于提供由如下通式(VII)表示的新的化合物，及其药用盐 其中R1是聚乙二醇基团。由通式(I)-(VII)表示的本专利技术化合物可以用本领域公知的常规方法转变成它们的药用盐。例如，由其药用游离酸形成的酸加成盐是有用的且可以由常规方法制备，例如，在过量酸溶液中溶解化合物之后，将盐由水互混有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀以制备酸加成盐，进一步可以将等量的化合物与水或醇如二醇单甲基醚稀释的酸的混合物加热和随后由蒸发而干燥或在减压下过滤以获得干燥的盐。作为上述方法的游离酸，可以使用有机酸或无机酸。例如，在此可以使用有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、门冬氨酸、抗坏血酸、羰基酸、香草酸、氢碘酸等，和无机酸如盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。此外，可以通过使用碱制备本专利技术化合物的药用金属盐形式。其碱金属或碱土金属盐可以由常规方法制备，例如，在将化合物溶于过量碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液之后，过滤不溶性盐并将剩余的滤液进行蒸发和干燥获得。作为本专利技术的金属盐，钠、钾或钙盐是制药合适的，其相应的银盐可以通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐如硝酸银反应来制备。如果没有在此具体指出，由通式(I)-(VII)表示的化合物的药用盐可以包括能在化合物中存在的所有酸性盐或碱性盐。例如，本专利技术的药用盐包括羟基盐如其钠、钙和钾盐；氨基盐如氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、二氢磷酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)和对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)等，它们可以由本领域公知的常规方法制备。由于通式(I)-(VII)表示的化合物含有不对称中心，可以采用光学不同的非对映体形式存在，因此，本专利技术的化合物包括所有的旋光异构体，R或S立体异构体及其混合物。本专利技术也包括外消旋混合物，多于一种旋光异构体或其混合物的所有应用以及本领域公知的非对映体所本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：禹南台，姜旼锡，李元营，李昌凞，金容禄，李大云，元东勳，高时奂，
申请(专利权)人：科技城股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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