式（Ｉ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ａ代表Ａ１或Ａ２ ＊＊＊； Ｒ为未取代的或至少单取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、芳基、芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基）－、杂芳基、杂芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基）、杂环基、杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基）、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基、多环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－炔基， 所述取代基选自：卤素、－ＣＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、－ＮＯ↓［２］、－ＯＲ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＲ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１、－ＳＯ↓［２］Ｒ１、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ１、－ＳＯ↓［２］ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、－Ｏ－ＳＯ↓［２］Ｒ１、－ＳＯ↓［２］－Ｏ－Ｒ１、氧代、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］、杂环基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基、芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、芳基、杂芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基， 并且芳基、杂环基和杂芳基又可以至少被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或ＯＨ单取代； Ａｒ为未取代的或至少单取代的芳基或杂芳基； 所述取代基选自：卤素、－ＣＮ、ＮＯ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、－ＯＲ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＲ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１、－ＳＯ↓［２］Ｒ１、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ１、－ＳＯ↓［２］ＮＲ１Ｒ２、－Ｏ－ＳＯ↓［２］Ｒ１、－ＳＯ↓［２］－Ｏ－Ｒ１、芳基、杂芳基、芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基， 并且芳基和杂芳基又可以至少被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或ＯＨ单取代； Ｒ１和Ｒ２彼此互相独立为： 氢； 未取代的或至少单取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基、芳基、芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基）－、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－炔基、杂环基、杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基）－或杂芳基，所述取代基选自：卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）氨基－、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）氨基－、ＯＨ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）、－ＣＯＮＨ↓［２］、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基； 杂芳基为包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－１０元芳族单环或双环杂环； 芳基为苯基、茚满基、茚基或萘基； 杂环基为包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５－１０元脂族单环或双环杂环； 或者它们的外消旋物、对映异构体、非对映异构体和它们的混合物、互变异构体或生理学上可接受的盐； 前提是：当Ａｒ为被含有氮的杂环基或杂芳基至少单取代的苯基时，Ａ不为－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(I)化合物，取代基A和Ar如下文给出定义，本专利技术还涉及它们生理学上可接受的盐、制备这些化合物的方法以及它们作为药物的用途。 这些化合物为激酶抑制剂，特别是激酶GSK-3β抑制剂(糖原合成酶激酶-3β)。自文献中可知，在治疗代谢疾病如糖尿病或神经退化疾病如阿尔茨海默氏病时，治疗所述疾病和抑制GSK-3β或tau-蛋白质磷酸化之间存在一定联系(S.E.Nikoulina.Diabetes 51，2190-2198，2002；Henrikson.Am.J.Physiol.284，E892-900，2003)。已知许多化合物或药物分别被用于治疗所述疾病，这些化合物在引起生物各种疾病的化学过程的不同阶段起作用。然而，屹今为止，尚未发现可以有效抑制GSK-3β的化合物。哒嗪酮衍生物是人们所熟知的药物，但是到目前为止，尚无报道指出哒嗪酮衍生物可以分别用于抑制GSK-3β或tau-磷酸化。文献中所述哒嗪酮衍生物不同于本专利技术所述化合物，这是由于其不同的取代方式和(部分)不同的特性所致。WO 03/059891公开了用于治疗由p38MAP激酶活性和/或TNF活性失调引起或恶化的疾病和紊乱的哒嗪酮衍生物。该文献中所述化合物可以用于，例如，治疗炎性疾病、糖尿病、阿尔茨海默氏病或癌症。它们与本专利技术化合物的区别在于哒嗪酮环的取代，位于环2位的氮通常被烷基、芳基或杂芳基取代以及环4位不存在定义为取代基的酰氨基基团(相当于本专利技术化合物的取代基A)。文献EP-A 075 436、US 4,734,415和US 4,353,905描述了作为抗高血压药物以及增强心脏收缩性的哒嗪酮衍生物。这些哒嗪酮衍生物在哒嗪酮环的6位具有苯基基团，所述苯基基团可以进一步被含有至少一个氮原子的杂环取代。但是在文献EP-A 075436和US 4,353,905中所述的哒嗪酮衍生物在哒嗪酮环的4位不具有取代基，那些公开于US 4,734,415中的化合物可以在这个位置具有被低级烷基取代的酰氨基基团。这些在US4,743,415中明确公开的化合物不是本专利技术的目标。因此，非常需要一类对GSK-3β和/或tau-蛋白质磷酸化具有抑制作用的化合物。本专利技术的目标则是提供具有这种特性的化合物。这一目标可以通过下文所述式(I)的哒嗪酮衍生物来实现 其中A代表A1或A2 R为未取代的或至少单取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C1-C10-烷基)-、杂环基、杂环基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-环烷基、多环烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、杂环基、C3-C10-环烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，并且芳基、杂环基和杂芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH单取代；Ar为未取代的或至少单取代的芳基或杂芳基；所述取代基选自卤素、-CN、NO2、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH单取代；R1和R2彼此互相独立为氢；未取代的或至少单取代的C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、杂环基、杂环基-(C1-C10-烷基)-或杂芳基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；杂芳基为包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10元芳族单环或双环杂环；芳基为苯基、茚满基、茚基或萘基；杂环基为包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10元脂族单环或双环杂环；前提是当Ar为被含有氮的杂环基或杂芳基至少单取代的苯基时，A不为-C(O)NH(C1-C6-烷基)。如果在式(I)化合物中，基团、部分、残基或取代基，例如芳基、杂芳基、烷基等可以出现多次时，那么它们均互相独立具有所述定义，并且因此，在每个独立的情形下，它们彼此相同或不同。下列说明既适用于(例如)芳基也适用于分类为芳基基团、-取代基、-部分或-残基的芳基残基。一个实例为其中烷基取代基可以相同或不同的二(C1-C10-烷基)氨基基团(如2×乙基或1×丙基和1×庚基)的化合物。在上文中定义的式(I)化合物中，如果取代基，例如芳基，可以是未取代的或至少被另外的取代基，例如、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素等单取代的，那么该情况也适用于下述情况，既当芳基为多取代的时，所述另外的取代基互相独立。因此，所有另外的取代基的组合也适用于例如，芳基为二取代的情况。因此，芳基可以被乙基取代两次，芳基可以分别被甲基或乙氧基单取代，芳基可以分别被乙基或氟单取代，芳基可以被甲氧基取代两次等等。烷基、链烯基和炔基可以为直链或支链。这也适用于当它们是其它基团，例如烷氧基基团(C1-C10-烷基-O-)、烷氧基羰基或氨基的一部分时或当它们被取代时的情况。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。这包含这些基团的正-异构体，以及异丙基、异丁基、异戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。另外，除非特别指明，此处所使用的术语烷基也包括未取代的烷基，以及被一个或多个例如1、2、3或4个相同或不同残基，例如芳基、杂芳基、烷氧基或卤素取代的烷基。取代基可以存在于烷基的任何所需位置。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所有环烷基可以是未取代的或任选被一个或多个基团取代，如上文中关于烷基中的举例。链烯基和炔基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。此处使用的术语链烯基也包括环烯基和包含至少三个碳原子的环烯基-烷基-残基(烷基被环烯基取代)。环烯基的实例为环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。链烯基的一个直链或支链可以具有1-3个共轭或非共轭双键；这同样适用于炔基的三键是。链烯基和炔基可以未取代或任选被一个或多个残基取代，如上文中关于烷基中的举例。多环烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·赫尔德，T·瑙曼，K·舍纳芬格，D·W·威尔，H·马特，G·米勒，D·勒叙斯，B·博杜安，T·鲁尼，F·阿莱，G·蒂拉博斯奇，
申请(专利权)人：安万特医药德国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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