哌嗪衍生物和它们作为合成中间体的应用制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的对映异构体纯哌嗪衍生物，其中Ｙ代表羟基或离去基团，而ｎ为１、２、３、４或５；本发明专利技术还涉及它们作为合成中间体，特别是用于制备药学活性化合物的合成中间体的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的哌嗪衍生物和它们作为合成中间体，特别是用于制备药学活性化合物的合成中间体的应用。
技术介绍
左旋-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，还已知类名为左旋西替利嗪，已证明用作治疗变应性病的治疗剂。该化合物可以由它的外消旋混合物通过拆分西替利嗪(-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸)的对映异构体得到。GB 2,225,321描述一种用于制备左旋型、右旋型西替利嗪或它们的混合物的方法，所述方法包括水解对映异构体纯或外消旋-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈。我们现已发现一种用于制备对映异构体纯化合物，例如左旋西替利嗪的可替代的、更简单的方法，其中使用新的对映异构体纯中间体。在第一个方面，本专利技术涉及游离形式或盐形式的式(I)的对映异构体纯化合物， 其中Y代表羟基或离去基团，而n为1、2、3、4或5。式(I)的化合物包括一个由星号表示的不对称中心。本文所用的术语“对映异构体纯化合物”指含有占两种对映异构体总量的至少90％，优选至少98％的一种对映异构体((R)或(S))的化合物。本文所用的术语“离去基团”具有本领域技术人员已知的相同含义(Advanced Organic Chemistryreactions，mechanisms andstructure-Third Edition by Jerry March，John Wiley and SonsEd.；1985 page 179)，并代表作为基质分子的部分或与基质分子连接的基团；在基质分子发生置换反应(例如与亲核试剂反应)的反应中，该离去基团被置换。优选的离去基团为卤素、磺酸酯如OSO2-C6H4-CH3(对甲苯磺酸酯)、OSO2-C6H4-Br(对溴苯磺酸酯)、OSO2-C6H4-NO2(对硝基苯磺酸酯)、OSO2-CH3(甲磺酸酯)、OSO2-CF3(三氟甲磺酸酯)、OSO2-C4F9(九氟丁磺酸酯)、OSO2-CH2-CF3(2，2，2-三氟乙磺酸酯)、OSO2-(CH2)n-NMe3+(铵烷烃磺酸酯)、OSO2-F(氟代磺酸酯)和OClO3(高氯酸酯)。根据一个优选的实施方案，n为2。根据另一个优选的实施方案，式(I)的化合物的形式为(R)-对映异构体。如果在式(I)中Y代表离去基团，则它优选为卤素，更优选为氯。优选Y为羟基或氯的式(I)的化合物式(I)的化合物可以是游离形式或盐形式。在该情况下，优选二盐酸盐和二氢溴酸盐。最优选二盐酸盐。式(I)的化合物可以是溶剂化物的形式，它包括在本专利技术的范围内。这些溶剂化物例如包括水合物、醇盐等。式(I)的化合物是非常稳定的，并可以用作合成中间体。式(I)的化合物可以通过拆分对应的如在GB 2,225,320中所述制备的外消旋混合物来得到。可以用工业手性色谱分离，通过可商购得到的手性固定相生产式(I)的对映异构体纯化合物。这种分离可以使用DAICEL公司销售的商标为CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AS和CHIRALPAK OD的色谱柱完成。优选CHIRALPAK AD柱。这种方法可以使用批量、MCC(多柱色谱法)或SMB(模拟移动床)技术来完成。该方法在使用流动相(洗脱剂)如醇即甲醇或者醇与烷烃的混合物时特别有效。优选的烷烃为己烷、异己烷和庚烷。更优选庚烷。优选的醇为丙醇、异丙醇、乙醇和甲醇。更优选的醇为乙醇和甲醇。优选的混合物为5％-50％的在己烷或庚烷中的异丙醇，5％-95％的在己烷或庚烷中的乙醇，1％-10％的在异己烷中的甲醇，和0％-10％的在乙腈中的甲醇、乙醇或异丙醇。式(I)的化合物还可以通过由在GB 2,225,321中所述的方法得到的对映异构体纯1-哌嗪与卤代烷烃反应来得到。在第二方面，本专利技术涉及通式(I)的化合物作为合成中间体，特别是用于制备药学活性化合物的合成中间体的应用。根据第一实施方案，式(I)的化合物用于合成对映异构体纯西替利嗪衍生物。因此，本专利技术的另一方面是一种用于制备通式(II)的化合物及其可药用盐的方法。 其中Z1代表式-OR1或-NR2R3的基团，其中R1代表氢、烃基或碱金属，R2和R3各自独立地代表氢、烃基，或者-NR2R3代表含有至多7个环成员的杂环，所述方法包括使形式为(R)-对映异构体且其中的Y为羟基的式(I)的化合物与式(III)的化合物反应 其中W1为卤素，而Z2如关于Z1定义。本文所用的术语“烃基”定义为包括含氢和碳原子的一价基团，例如直链、支链和环烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基芳基和芳基烷基以及它们的组合，其中非环烷基包含1-20个碳原子，优选1-4个碳原子，芳基包含6-10个碳原子，而环烷基包含3-8个碳原子。本文所用的术语“可药用盐”指由包括无机酸和碱以及有机酸和碱的可药用无毒酸或碱制备的盐。由于本专利技术的化合物是碱性的，可以由可药用无毒酸制备盐，包括无机和有机盐。本专利技术化合物的适宜的可药用酸加成盐包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。根据上述方法的一个优选的实施方案，Z1代表式-OR1的基团，其中R1为氢或C1-C4-烷基，更优选R1为氢或甲基，最优选R1为氢。根据上述方法另一个优选的实施方案，W1为氯。根据上述方法的另一个优选的实施方案，Z2代表式-OR1的基团，其中R1为碱金属，更优选R1为钠。式(I)的化合物与式(III)的化合物的反应一般在化学惰性溶剂和质子受体如碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属烷氧化物或碱金属存在下完成。可以使用任何低反应性的溶剂，例如脂肪族和芳香族烃、醚、酰胺和醇。优选的溶剂为THF。反应一般在0℃至反应混合物的回流温度下完成。令人惊奇地发现在反应期间无外消旋作用发生。根据第二个实施方案，式(I)的化合物用于合成通式(IV)对映异构体纯化合物。因此，本专利技术还涉及用于制备通式(IV)的化合物及其可药用盐的方法， 其中R4为氢或式-C(＝O)Z3的基团；Z3代表式-OR1′或-NR2′R3′的基团，其中R1′代表氢、烃基或碱金属，R2′和R3′各自独立地代表氢、烃基，或者-NR2′R3′代表含有至多7个环成员的杂环，所述方法包括使用(R)-对映异构体形式的通式(I)的化合物作为合成中间体。在上述方法中，n优选为2。在上述方法中，R4优选为氢或-C(＝O)Z3，其中Z3为-NH2或-OR1′，其中R1′为C1-C4烷基，更优选甲基。最优选R4为氢或-CONH2。根据此方法的第一变型，式(IV)的化合物是通过以下方法制备(a)使式(V)的化合物与Y代表离去基团，特别是Y为卤素，最优选为Cl的式(I)的化合物反应 其中P1代表羟基保护基而P2代表氢或胺保护基，条件是当P2不为氢时P1和P2可以连接形成单一保护基，和(b)去保护步骤。本文所用的术语“保护基”指常用于阻断或保护一个或多个官能团并完成与该化合物上的其它官能团的反应的取代基。例如，“胺保护基”是阻断或保护化合物中氨基官能团的连接在氨基上的取代基。适宜的胺保护基包括，例如任选取代的式-C(＝O)OR或-R的基团，其中R代表烷基、芳基或其组合。类似地，“羟基保护基”指阻断或保护羟基官能团的本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离形式或盐形式的通式（Ⅰ）的对映异构体纯化合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｙ代表羟基或离去基团，而ｎ为１、２、３、４或５。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C艾茨，E卡瓦，D布维，
申请(专利权)人：UCB法奇姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]