本发明专利技术提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，包含有效量式Ⅰ化合物与适合的载体、稀释剂或赋形剂的组合的药物组合物，以及治疗生理学障碍、特别是充血性心脏疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者给以有效量式Ⅰ化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
核激素受体是一类在进化上保守的细胞内受体蛋白，它们被称为“配体依赖性转录因子”(Evans等人，SCIENCE，240889(1988))。核激素受体基因总家族编码糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮、可的松)、雄激素、盐皮质激素(例如醛固酮)、孕酮、雌激素和甲状腺激素的结构相关性受体蛋白。在这种核受体总家族内还包括维生素D、视黄酸、9-顺式视黄酸的受体蛋白，以及尚未鉴别同族配体的那些受体(“孤受体”)(Ribeiro等人，AnnualRev.Med.，46443-453(1995))。甾族激素受体代表核激素受体总家族的子集。根据以其天然状态与受体络合的同族配体加以命名，甾族激素核受体包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)(Tenbaum等人，Int.J.Biochem.Cell.Bio.，29(12)1325-1341(1997))。与膜结合性受体相反，核激素受体在配体进入细胞内之后遭遇它们各自的配体。一旦发生配体结合，配体-受体络合物就调控细胞核内靶基因的转录。例如，大多数无配体的核受体与细胞质中的热震蛋白(HSP)结合在络合物中。在循环中的激素进入细胞内之后，结合引发受体的构象改变，把受体与HSP分离。配体结合性受体易位于核，在那里它们以单体以及杂二聚体和均二聚物与靶基因启动子区域中的特定激素响应元件(HRE)结合。HRE-受体络合物然后继而调节近位基因的转录(参见Ribeiro等人，出处同上)。另一方面，在没有HSP和/或同族配体的存在下，甲状腺激素受体(TR)和其它非甾族受体，例如维生素D受体(VDR)和视黄酸受体(RAR)与它们各自的HRE结合。从循环中释放的激素进入细胞，在核中与这些受体结合，继而杂二聚化为其它核受体，例如9-顺式视黄酸(RXR)。至于甾族激素核受体，在配体结合之后，配体结合性受体络合物再次调节邻近基因的转录。盐皮质激素和糖皮质激素对大量生理功能发挥深远的影响，它们在生长、发育和内环境稳定的维持中扮演不同的角色。这些作用受到MR和GR的介导，后者在各自的DNA结合区中共享大约94％的同源性，而在它们各自的配体结合结构域中共享大约57％的同源性(Kino等人，J.ofEndocrinology，169，437-445(2001))。在内脏组织中，例如肾和肠，MR响应于醛固酮而调节钠的潴留、钾的排泄和水分平衡。另外，脑中MR的表达似乎在神经元兴奋性的控制、下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节和行为表现的认知方面中扮演角色(Castren等人，J.of Neuroendocrinology，3，461-466(1993))。GR在几乎所有组织和器官系统中无所不在地被表达，它是中枢神经系统功能的完整性和心血管、代谢与免疫内环境稳定的维持的关键(Kino等人，J.of Endocrinology，169，437-445(2001))。醛固酮水平的升高或者盐皮质激素受体的过度刺激与若干生理学障碍或病理疾病状态有联系，所述障碍或疾病包括康恩氏综合征、原发性与继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁与钾排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(仅收缩压和合并的收缩压/舒张压)、心律失常、心肌纤维变性、心肌梗塞、巴特氏综合征和与过量儿茶酚胺水平有关的障碍(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第二版，366-381，(1988)；和Brilla等人，Journal ofMolecular and Cellular Cardiology，25(5)，563-575(1993))。另外，醛固酮水平升高日益与充血性心力衰竭(CHF)有牵连。在CHF中，衰竭的心脏响应于CHF所伴随的血流与血压下降而引发其它器官的激素机理。具体而言，肾脏激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，导致肾上腺产生醛固酮增加，继而促进水钠潴留、钾丢失和进一步的水肿。尽管在历史上相信醛固酮参与CHF的病原学仅仅是由于它的盐留存效应，不过若干项最近的研究已经表明醛固酮水平升高与肾上腺外组织和器官中的事件有牵连，例如心肌与血管纤维变性、直接的血管损伤和压力感受器功能障碍(Pitt等人，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。这些发现是特别有意义的，因为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂曾经被认为完全废除醛固酮的产生，现在相信仅仅短暂抑制醛固酮的产生，后者发生在肾上腺外组织，这包括心脏和脉管系统Weber，New Eng.J.Med.，341753-755(1999)；Fardella和Miller，Annu.Rev.Nutr.，16443-470(1996))。醛固酮经由MR发挥作用在CHF中的牵连在最近完成的RALES(随机化螺甾内酯评价研究)研究中得到确认(Pitt等人，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。RALES研究证明，熟知的竞争性MR拮抗剂螺甾内酯TM(螺内酯)与标准CHF疗法的联合使用减少患有晚期CHF的患者的心脏相关性死亡率达30％和住院治疗频率达35％。不过，螺内酯疗法也与伴随的副作用有关，例如胃出血、腹泻、氮血、血氯过多性代谢性酸中毒与4-型肾小管酸中毒、恶心、男子女性型乳房、勃起功能障碍、高钾血和不规则的月经。因而，盐皮质激素受体代表CHF疗法可用的靶，单独或者与常规CHF疗法联合使用，例如血管舒张剂(ACE抑制剂)、变力剂(地高辛)、利尿剂或β-阻滞剂。与盐皮质激素受体结合并且调控受体活性而无目前疗法所伴随的副作用的分子，优选非甾族类将是特别可取的。最后，已公布的国际PCT申请WO 02/17895公开了醛固酮拮抗剂可用于治疗患有一种或多种认知功能障碍的受治疗者，所述障碍包括但不限于精神病、认知障碍(例如记忆紊乱)、心境障碍(例如抑郁和两极性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮和可的松)和糖皮质激素受体也在多种生理学障碍或病理疾病状态的病原学中有牵连。例如，皮质醇分泌过少在艾迪生氏病的发病中有牵连，可能导致肌肉虚弱、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压和低血糖。另一方面，糖皮质激素的分泌过多或延长与库欣氏综合征有关系，还可能导致肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松、多尿和烦渴(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第二版，366-381，(1988))。进而，2000年12月26日授予Coghlan等人的美国专利6,166,013公开了GR选择剂能够调控GR活性，因而可用于治疗炎症、组织排斥、自体免疫性、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、库欣氏综合征、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞程序死亡、HPA轴抑制与调节、hypercortisolemia、Th1/Th2细胞因子平衡调控、慢性肾疾病、中风与脊髓损伤、高钙血、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少和利特尔氏综合征。Coghlan等人也公开了GR调控剂尤其可用于牵涉系统性炎症的疾病状态，例如炎性肠疾病、本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物：＊＊＊其中Ｒ↑［１］代表（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、芳基、杂环、稠合杂环，或者取代的芳基、杂环或稠合杂环； Ｒ↑［２］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－杂环、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－取代的杂环、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－芳基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－取代的芳基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、氰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、硝基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基胺、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）二烷基胺、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基胺或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）二烷基胺；Ｒ↑［３］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－（Ｃ↓ ［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、芳基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与它们所连接的碳原子一起构成（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基或杂环基，其条件是若Ｒ↑［１］至Ｒ↑［３］都代表芳基，则Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］或Ｒ↑［７］中至少一个不是氢；Ｒ↑［４］代表氢、卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、芳基、卤代芳基、杂环、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基胺、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）二烷基胺、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、Ｎ（ＣＨ↓［３］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、ＮＨＣＯＲ↑［１２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MG贝尔，K加瓦蒂那纳斯，DL格纳特，TA格雷赛，PK贾达夫，PA兰德，MI斯坦柏格，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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