具有脯氨酰基寡肽酶抑制活性的化合物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐或酯，其中，Ｘ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］如权利要求１定义，其可用作脯氨酰基寡肽酶抑制剂。式（Ⅰ）化合物可用于治疗脯氨酰基寡肽酶抑制剂被证实有效的疾病，例如，用于治疗神经变性性疾病，如早老性痴呆和老年性痴呆。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的脯氨酰基寡肽酶抑制剂、其可药用盐和酯，以及包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。
技术介绍
脯氨酰基寡肽酶(EC，3.4.21.26)(POP)，也称之为脯氨酰基内肽酶，是唯一一种在L-脯氨酸残基的C末端侧催化肽水解的丝氨酸蛋白酶。其广泛分布于哺乳动物中，可由包括大脑在内的各个器官纯化得到。这种酶在分解与学习和记忆功能相关的含脯氨酸的神经肽中起着重要作用(Wilk，S.，Life Sci.，1983，33，2149-2157；O′Leary，R.M.，O′Connor，B.，J.Neurochem.，1995，65，953-963)。能够抑制脯氨酰基寡肽酶的化合物可有效地用于预防由东茛菪碱引起的大鼠实验性健忘症，由此推断出脯氨酰基寡肽酶抑制剂具有缓解记忆机能不良的作用(Yoshimoto，T.，Kado，K.，Matsubara，F.，Koryama，N.，Kaneto，H.，Tsuru，D.，J.Pharmacobio-Dyn.，1987，10，730-735)。近年来，已经发现，β-淀粉样蛋白在体外和体内实验中显示出神经毒作用，并且发现其可能在早老性痴呆的发病机制中起重要作用。鉴于P物质可抑制β-淀粉样蛋白的神经毒作用的推测(Kowall，N.W.，Beal，M.F.，Busciglio，J.，Duffy，L.K.，Yankner，B.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，7247-7251)，推测那些也能抑制P物质代谢的脯氨酰基寡肽酶抑制剂将会成为用于治疗早老性痴呆的有效药物。专利技术概述本专利技术涉及具有通式(I)的新的脯氨酰基寡肽酶抑制剂 其中，在式中，X为N或C；虚线表示单或双键；R1为具有1-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的烷基链，具有2-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的链烯基链，3-7元饱和或不饱和的取代或未取代的碳环，3-7元饱和或不饱和的取代或未取代的杂环，掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团为取代或未取代的；R2为H，具有1-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的烷基链，具有2-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的链烯基链，或具有2-10个碳原的子直链或支链的、取代或未取代的链炔基链；R3为H、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，所述的烷基亚基团为取代或未取代的，或R3为COOR4、COR4、CR4(OR5)2或COCH2OR6，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基或低级烷基氨基，其中，所述的低级烷基为取代或未取代的，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为低级酰基或卤素；条件是a)当X为N时，虚线表示单键且R2不为H；b)当X为C时，虚线表示双键且R2为H。本专利技术也涉及式(I)化合物的可药用盐和酯。可药用盐，如与有机酸和无机酸的酸加成盐在药物领域中是公知的。这些盐的非限定性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。当应用可药用酯时，其可通过公知的方法，采用药物领域中常规采用的并且保留游离形式的药理学性质的可药用酸来制备。这些酯的非限定性实例包括脂族醇或芳族醇的酯，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基酯。本专利技术的另一个目的是一种药物组合物，其包含至少一种可药用稀释剂、载体和/或赋形剂，以及作为活性试剂的治疗有效量的式(I)化合物。本专利技术的另一个目的是式(I)化合物作为脯氨酰基寡肽酶抑制剂，例如用于治疗神经变性性疾病，如早老性痴呆和老年性痴呆，以及用于改善学习和记忆功能的用途。此外，本专利技术提供了一种治疗那些脯氨酰基寡肽酶抑制剂被证实有用的疾病或改善其状况的方法，例如用于治疗神经变性性疾病和/或用于改善学习和记忆功能。在该方法中，向需要治疗的患者给药治疗有效量的本专利技术的化合物。本专利技术还提供了本专利技术化合物在生产用于上述适应症的药物中的用途。除非另有说明，式(I)化合物及其可药用盐和酯以下被称为本专利技术的化合物。本专利技术包括式(I)化合物所有可能的立体异构体，包括几何异构体，例如Z和E异构体(顺和反式异构体)，和旋光异构体，如非对映异构体和对映异构体。此外，本专利技术包括单独的异构体和其任意的混合物，如外消旋混合物。单独的异构体可采用相应的原料的异构体形式获得，或者它们可在制得最终化合物后按照常规分离方法分离得到。对于从其混合物中分离旋光异构体如对映异构体来说，可采用常规的拆分方法，如分级结晶法。专利技术详述在上述式(I)中，符号具有下述含义X表示N或C。虚线表示单或双键。在R1的定义中，直链或支链烷基链具有1-10个碳原子。该基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为COOR4、COR4、CR4(OR5)2、COCH2OR6、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，R4为H、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳烷基，R5为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且R6为H、低级烷基、低级酰基或卤素。在R1的定义中，直链或支链链烯基链具有2-10个碳原子。该基团被如上对烷基定义的1-3个取代基取代或是未取代的。在R1的定义中，或者在烷基或链烯基中作为链成员引入的碳环为饱和或不饱和3-7元环，在环中仅具有碳原子。该基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些。在R1的定义中，或者在烷基或链烯基中作为链成员引入的杂环为饱和或不饱和3-7元杂环，包含1-3个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。杂环基团R1被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些。当R1为羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基低级烷基氨基时，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些。在R2的定义中，直链或支链烷基链具有1-10个碳原子。该基团被1-3个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、卤素、羧基或低级酰基。在R2的定义中，直链或支链链烯基链具有2-10个碳原子。该基团被如上关于R2含义中的烷基所定义的1-3个取代基取代或是未取代的。在R2的定义中，直链或支链链炔基链具有2-10个碳原子。该基团被如上关于R2含义中的烷基所定义的1-3个取代基取代或是未取代的。当R3为H、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、低级烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｘ为Ｎ或Ｃ；虚线表示单或双键；Ｒ↓［１］为：具有１－１０个碳原子的直链或支链烷基链，其可被１－３个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为ＣＯＯＲ↑［４］、ＣＯ Ｒ↑［４］、ＣＲ↑［４］（ＯＲ↑［５］）↓［２］、ＣＯＣＨ↓［２］ＯＲ↑［６］、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，Ｒ↑［４］为Ｈ、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳烷基，Ｒ↑［５］为低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基且Ｒ↑［６］为Ｈ、低级烷基、低级酰基或卤素，具有２－１０个碳原子的直链或支链链烯基链，其被如上关于烷基所定义的１ －３个取代基取代或是未取代的，３－７元饱和或不饱和的碳环，其被１－３个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，３－７元饱和或不饱和的杂环，其被１－３个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独 立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些，掺入了如上定义的取代或未取代的碳环或杂环作为基团成员的如上定义的取代或未取代的烷基或链烯基，羟基、低级烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、芳基氨基或芳基 低级烷基氨基，其中，所述的烷基、芳基或氨基亚基团被１－３个取代基取代或是未取代的，取代基彼此独立地为低级烷基或如上关于烷基所定义的那些；Ｒ↓［２］为：Ｈ，具有１－１０个碳原子的直链或支链烷基链，其被１－３个取代基取代 或是未取代的，取代基彼此独立地为羟基、氧代、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、卤素、羧基或低级酰基，具有２－１０个碳原子的直链或支链链烯基链，其被１－３个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于Ｒ↓［２］含义中的烷基所定义，或 具有２－１０个碳原子的直链或支链链炔基链，其被１－３个取代基取代或是未取代的，取代基如以上关于Ｒ↓［２］含义中的烷基所定义；Ｒ↓［３］为：Ｈ、氰基、羟基、氧代、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、芳基低级烷氧基、氨基、 低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、环烷基或杂环基，其中，所述的烷基亚基团被１－３个取代基取代或是未取代的，取代基如以上...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J云瑟尔，E瓦伦，E亚尔霍，P曼尼斯托，M福斯贝里，A波索，J克里斯蒂亚安斯，J韦内莱宁，J韦普塞莱宁，T萨里宁，T耶尔维宁，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]