本发明专利技术提供了具有四个多样性位点的新化合物库的组合方法。通过与所述受体的结合差异，所述化合物提供了尿压素Ⅱ和生长因素抑制素５受体的标测。因此，本发明专利技术首先涉及具有通式Ⅰ到Ⅴ或其盐的新化合物。本发明专利技术还涉及对诸如与ＣＮＳ功能有关那些疾病和心血管疾病的治疗方法，在所述疾病中对尿压素Ⅱ受体的调节产生了生理上的有益反应。本发明专利技术还涉及包括适用于调节尿压素Ⅱ受体从而对这些疾病进行治疗的这些试剂的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了具有四个多样性位点的新化合物库的组合方法。所述化合物通过与所述受体的结合差异提供了对尿压素(urotensin)II和生长因素抑制素(somatostatin)5受体的标测(mapping)。本专利技术还涉及对诸如那些与CNS功能有关的疾病和心血管疾病的治疗方法，其中对尿压素II受体的调节对所述疾病产生了生理上的有益反应。本专利技术还涉及适用于调节尿压素II受体从而对这些疾病进行治疗的包括这些试剂的药物组合物。
技术介绍
目前，针对无偏筛选的药物样化学体的设计面临巨大的挑战。已证明，在非肽类脚手架上探索氨基酸侧链所表现出的多样性是针对广泛的靶位点进行配体设计的有力方法。近来，基于配体的药物设计技术已被用在生长激素抑制素(SST)和尿压素II(UII)受体方面的新非肽类配体的鉴定中。据推测有多种疾病状态都与尿压素II及其受体有关。然而，尿压素II多肽却并未与任何一种疾病状态直接有关。而且，疾病状态与尿压素II受体或尿压素II多肽的功能改变也不直接有关。据报道，人尿压素II为灵长类气道平滑肌的有效制痉剂，而且其对肺血管系统的收缩特征表明其有效性存在区域差别，在对肺动脉有强烈收缩活性的同时对动脉远侧的组织却丝毫不起作用(Br.J.Pharmacol.，131(1)；10-12)。据报道，人尿压素II(UII)是一种在大鼠小动脉中的内皮依赖型血管舒张剂(Br.J.Pharmacol.；130(8)；1865-1870)。人尿压素II多肽作为大鼠和灵长类主动脉的血管收缩剂发挥作用，并且引起灵长类循环系统外周阻力的极大增加以及心率的显著下降(Nature，401；282-286)。在麻醉的大鼠中，尿压素II肽可导致血压的下降(General and Comparative Endocrinology64；435-439，Neuroendocrinol.Lett.14(5)；357-363)。这些结果表明，尿压素II及其受体的调节剂可以改变心血管功能，尤其是心率，心输出，外周阻力和动脉压。与此同时，Hacksell和他的同事发表了通过使用功能性分析技术R-SAT筛选发现的第一个非肽类UII受体激动剂(Croston G et al，J MedChem 2002，45，4950)。值得注意的是，所发现的激动剂分别与UII最低限度生物活性所需的肽基序Tyr-D-Trp-Lys和Trp-Lys-Tyr相类似。除了肽模拟设计之外，三条氨基酸侧链或其类似物的空间排布也在蛋白模拟中以模仿α-螺旋的形式被成功设计出来。总的来说，这些例子都意味着三条氨基酸侧链精细三维排布的重要性。这种情况尤其在生长激素抑制素(SST)和UII配体的情况下可得到证实，其中相同的药效团单元三联体在不同的受体上都具有活性。组合脚手架方法主要是基于核心结构的修饰，例如二氢吡啶酮，或通过产生多样性的构建元件的加成过程中骨架结构的形成，即定向多样性的合成。本专利技术所述的工作提供了一种不同概念的组合脚手架方法，该方法建立在先生成三种必需的药物团成分、然后再构建作为第四个多样性位点的中央核心的基础之上。第四个多样性位点是药物团单元的主要多样性空间排布位点。所述方法包括对α，β-不饱和酮(α，β-enone)的使用，其以往用于产生药物样杂环库的分支点，因此被作为有用的中间体阶段来构建核心结构(Marzinzik和Felder，J Org.Chem，1998，63，723-727)。然而，缺陷在于绝大多数公开的α，β-不饱和酮合成方法仅产生有两个多样性位点的产物。例如，α，β-不饱和酮被用于制备N-苯基吡唑啉库(Powers et al，Tetrahedron 54，4085-4096，1998)。近来公开了一种实用且有效的多组分反应，其中可合成取代的吡咯烷和结合有三个多样性位点的α，β-不饱和酮(Bertozzi et al，Organicletters vol 4，3147-3150，2002，Bertozzi et al，Organic letters vol4，4333-4336，2002)。优点是，具有三个多样性位点的α，β-不饱和酮随后还可作为构建元件用于第四个多样性位点的结合。尽管α，β-不饱和酮被广泛用于产生一系列杂环物质，但仅有少数含有α取代基的报道例子，而且以我们所知，没有任何一个含有诸如碱性胺的加成杂原子能官能团。因此，选择五种新药物样核心结构的合成(化合物通式I到V)作为例子以说明α-取代的-α，β-不饱和酮作为构建元件用于产生对生长激素抑制素(SST)和尿压素II(UII)受体具有激动活性的化合物的作用。专利技术概述本专利技术描述的工作所提供的数据表明，一类诸如通式VI(具有三个多样性位点)的α-取代的-α，β-不饱和酮的非内源性、非肽类有机化合物以及一些诸如那些包括二氢吡啶酮、吡唑啉或苯并噻唑的加成核心的所述α-取代的-α，β-不饱和酮的衍生物都具有对于人尿压素II受体的激动活性。特别值得注意的是，对人尿压素II受体产生生物反应的这类化合物具有四个多样性位点，并且具有一个由二氢吡啶酮、环丙基酮、吡唑啉、嘧啶或苯并噻唑构成的核心。所以，本专利技术第一方面涉及具有通式I到V或其盐的新化合物， 其中R1和R3独立地选自氢、任意取代的CO(R)、O(R)、S(R)、N(R)(R”)、SO(R)、SO2(R)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是任意被取代的；R2和R4-R6独立地选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R7可以不存在或选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；R8选自氢、任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；R和R”独立选自氢、任意取代的烷基、烯基或炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的。R9和R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的；及R11不存在或选自任意取代的O(R)、S(R)、N(R)(R”)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的而且可以是被任意取代的。如本专利技术所述，所提供的上述化合物具有四个多样性位点且能激活UII和SST5受体。本专利技术描述的工作还提供了利用价廉且容易获得的起始材料来获得具有这样四个多样性位点化合物的一步或两步合成方法。因此，在另一方面，在本专利技术还涉及制备本专利技术所定义的、具有通式I到V化合物的方法，包括使用具有通式VI化合物的步骤， 其中R1-R7，R和R”如上所定义。所给出的通式I到V化合物是人尿压素II受体和生长因素抑制素5受体的激动剂，本专利技术的另一方面涉及与尿压素II受体和/或生长因素抑制素5受体结合的方法，包本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ所述的化合物或其盐，＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］独立地选自于氢、任意取代的ＣＯ（Ｒ）、Ｏ（Ｒ）、Ｓ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）（Ｒ”）、ＳＯ（Ｒ）、ＳＯ↓［２］（Ｒ）、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中 这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］－Ｒ↓［６］独立地选自氢、任意取代的Ｏ（Ｒ）、Ｓ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）（Ｒ”）、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的 而且可以是被任意取代的；Ｒ↓［７］可以不存在或选自氢、任意取代的Ｏ（Ｒ）、Ｓ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）（Ｒ”）、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的，而且可以是被任意取代的；Ｒ↓［８］选自 于氢、任意取代的Ｏ（Ｒ）、Ｓ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）（Ｒ”）、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的；Ｒ和Ｒ”独立选自于氢，任意取代的烷基、烯基或炔基，环烷基，杂环基，芳基和 杂芳基，其中这些基团可以是支链的或无支链的并且可以是被任意取代的。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗杰奥尔斯鲁德，
申请(专利权)人：阿卡蒂亚药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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