慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂制造技术

本发明专利技术提供含有７－［２－（３，５－二氯－４－吡啶基）－１－氧代乙基］－４－甲氧基－螺［１，３－苯并二噁茂－２，１’－环戊烷］或其药理学所允许的盐作为有效成分的慢性皮肤疾病的治疗及／或预防剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及慢性皮肤疾病(例如，接触性皮炎、特应性皮炎、溢脂性皮炎、钱币状湿疹、慢性单纯性苔癣(Vidal)、自体致敏性皮炎、淤积性皮炎、皮脂缺乏性湿疹、牛皮癣等)的治疗及/或预防剂。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDE)分解环腺苷3’，5’-单磷酸酯(cAMP)或环鸟苷3’，5’-单磷酸酯(cGMP)，调节其细胞内的浓度。PDE的同功酶之一PDE-IV，在像单核细胞、巨噬细胞、B细胞、T细胞、嗜酸性细胞这样的炎症性细胞和角质化细胞中表达(Br.J.Pharmacol，1997年，第121卷，p.221；J.Invest.Dermatol.，1985，第84卷，p.477；J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994年，第271卷，p.1167；J.Invest.Dermatol.，1998年，第110卷，p.287)，调节cAMP或cGMP的浓度，对炎症性细胞的炎症部位的浸润和活化、角质化细胞的活化调节等，在炎症反应的控制中起着重要的作用(Mol.Pharmacol.，1995年，第47卷，p.1164；Clin.Exp.Allergy，1995年，第25卷，p.616)。另一方面，可以认为慢性皮肤疾病是由于对皮肤病变部位的炎症性细胞的浸润和在皮肤病变部位的炎症细胞的活化、角质化细胞的活化等所引起或恶化的(J.Allergy Clin.Immunol.，2001年，第107卷，p.871)。因此，PDE-IV抑制剂被期待能够作为慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂。例如，已有有关在动物模型上PDE-IV抑制剂SB207499抑制皮肤延迟型过敏反应的报告(Eur.J.Pharmacol.，2002年，第446卷，p.195)。另外，还有关于SB207499在慢性皮炎模型上显示治疗效果的报告(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998年，第287卷，p.705)。此前，已知将7-或其药理学所允许的盐作为PDE-IV抑制剂来使用(WO96/36624号)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供以7-或其药理学所允许的盐作为有效成分的慢性皮肤疾病(例如，接触性皮炎、特应性皮炎、溢脂性皮炎、钱币状湿疹、慢性单纯性苔癣(Vidal)、自体致敏性皮炎、淤积性皮炎、皮脂缺乏性皮炎、牛皮癣等)的治疗及/或预防剂。本专利技术涉及以下(1)～(6)。(1)含有以式(I) 所表示的7-或其药理学所允许的盐作为有效成分的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂。(2)(1)所记载的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂，其为外用剂。(3)一种慢性皮肤疾病的治疗及/或预防方法，其特征为给与有效量的式(I) 所表示的7-或其药理学所允许的盐。(4)(3)中所记载的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防方法，其特征为作为外用剂给药。(5)式(I) 所表示的7-或其药理学所允许的盐在制造慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂中的使用。(6)(5)所记载的7-或其药理学所允许的盐的使用，其中慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂为外用剂。下面，式(I)所表示的化合物称为化合物(I)。化合物(I)的药理学所允许的盐包含药理学所允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为化合物(I)的药理学所允许的酸加成盐可举出的有盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐；作为药理学所允许的金属盐可举出的有钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土类金属盐、铝盐、锌盐等，作为药理学所允许的铵盐可举出的有铵盐、四甲铵盐等；作为药理学所允许的有机胺加成盐可举出的有吗啉、哌啶等的加成盐；作为药理学所允许的氨基酸加成盐可举出的有甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。下面，就化合物(I)的制备方法进行说明。化合物(I)可以根据WO96/36624号记载的方法进行制备。化合物(I)中存在有互变异构体等立体异构体，本专利技术的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂中，包括这些在内，全部可能的异构体及其混合物都可以使用。当想要取得化合物(I)的盐时，当化合物(I)以盐的形式可以得到时，将其直接提纯就可以了，再有，当以游离的形式得到时，将化合物(I)溶解或悬浮在适当的溶液中，加入酸或碱分离、提纯就可以了。还有，化合物(I)及其药理学所允许的盐也可以以和水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也可以用在本专利技术的慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂中。下面，根据试验例对化合物(I)的药理作用进行具体地说明。试验例1对噁唑酮引起的小鼠耳介浮肿反应的抑制作用将6周大的BALB/c小鼠(雄性，Charles River Japan，Inc)用于试验。经过至少1周的检疫·驯化后，体重顺利增加、并且外观上没有发现异常的个体用于试验，在7周大时试验开始。动物在室温19～25℃、湿度30～70％、一天照明12小时(午前7时～午后7时)的饲养室中，每一个塑料笼中收容6只，让其可以自由地摄取市场上出售的固体饲料和水进行饲养。作为抗原溶液，将噁唑酮(Sigma-Aldrich公司制造)溶解于丙酮(关东化学社制造)中，调制成0.5重量/容量％噁唑酮-丙酮溶液。将化合物(I)以5重量/容量％溶解于抗原溶液中，调制成溶解有化合物(I)的抗原溶液。将100μl抗原溶液涂布在BALB/c小鼠的剃掉毛的腹部使其致敏。腹部的剃毛是在致敏前一天进行的。致敏后第5天将抗原溶液或溶解有化合物(I)的抗原溶液在耳介的表里各涂布10μl、计20μl引起反应。涂布后，时常将涂布部位用吹风机风干。另外，由抗原溶液所引起反应的群作为溶剂给药群，溶解有化合物(I)的抗原溶液所引起反应的群作为化合物(I)给药群。再有，没有涂布的群作为非给药群。在即将由涂布引起反应之前和引起反应后24小时的时候，用表盘式厚度规(尾崎制作所制造)测定耳介的厚度，其差就是耳介的浮肿。根据下式对耳介浮肿抑制率(％)进行了计算。 其结果如第1表所示。第1表 ##P＜0.01(非给药群对比，Wilcoxon rank sum test检定)**P＜0.01(溶剂给药群对比，Wilcoxon rank sum test检定)确认了溶剂给药群与非给药群相比，其耳介浮肿显著增加(P＝0.0049)。另一方面，确认了化合物(I)给药群对于耳介浮肿上升有显著的抑制作用，其抑制率为64％(P＝0.0051)。上面的结果，显示了由于化合物(I)的给药可以抑制耳介浮肿。因此，可以认为化合物(I)或其药理学所允许的盐作为慢性皮肤疾病的治疗及/或预防剂是有用的。试验例2对在反复涂布噁唑酮的小鼠皮炎模型中耳介厚度增加的抑制作用将6周大的BALB/c小鼠(雄性，Charles River Japan，Inc)用于试验。经过至少1周的检疫·驯化后，体重顺利增加、并且外观上没有发现异常的个体用于试验，在7周大时试验开始。动物在室温19～25℃、湿度30～70％、一天照明12小时(午前7时～午后7时)的饲养室中，每一个塑料笼中收容6只，让其可以自由地摄取市场上出售的固体饲料和水进行饲养。实验是根据若干改变后的北垣等人的方法(J.Invest.Dermatol.，1955年，第105卷，p.749)进行的。作为抗原溶液，噁唑酮(Sig本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有以式（Ⅰ）＊＊＊（Ⅰ）所表示的７－［２－（３，５－二氯－４－吡啶基）－１－氧代乙基］－４－甲氧基－螺［１，３－苯并二噁茂－２，１’－环戊烷］或其药理学所允许的盐作为有效成分的慢性皮肤疾病的治疗及／或预防剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：原田大辅，政木茂浩，真部治彦，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]