一种奥利司他的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奥利司他的制备方法，属于药物制备技术领域。该方法通过烯醇硅醚与月桂醛在几种手性催化剂作用下，直接缩合得手性羟基十六酮酸酯。经保护羟基、还原及成环总共八步反应而得到目标产物：一种如式（Ⅰ）的能有效减肥的奥利司他。该方法原料成本价廉易得，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于药物制备

技术介绍
奥利司他是目前减肥药中唯一的脂肪酶抑制剂，其主要作用是选择抑制胃肠道脂肪酶的活性，通过阻断约30％的膳食脂肪被人体吸收而达到减肥的目的。与其他减肥药不同，它最大的优点是不作用于神经系统，不进入血液，不抑制食欲，该药已在全球100多个国家上市，占世界减肥药市场的2/3。中国专利ZL97109732.1提供了一种发酵生产脂抑制素的方法。脂抑制素可以从培养液中分离得到，并可将脂抑制素还原为四氢脂抑制素。这个专利中所描述的产生脂抑制素的微生物是毒三素链霉菌或其衍生物的其它菌株。发酵产生脂抑制素的微生物的得率较低，经138小时发酵培养，1升的培养基仅含0.15g的脂抑制素，从而使得奥利司他的生产成本高。瑞士的弗·哈夫曼-拉罗切有限公司在中国取得的专利ZL01111916.0提供了一种对映体有择的生产δ-内酯的方法。通过对5，6-二氢吡喃-2-酮结构的有择性还原，然后将生成的手性δ-内酯在碱性条件下进行开环反应并分离得到奥利司他的中间体。但是这个专利提供的合成路线较长(有十二步反应)，提高β-羟基酯(用于合成奥利司他的重要中间体)的生产成本。另外控制5位羟基的手性所用试剂比较昂贵，经济实用价值较低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种合成路线短，生产成本低的奥利司他的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术经过长期研究发现烯醇硅醚与月桂醛在几种手性催化剂作用下，一步直接缩合得5-位手性羟基十六烷基β-氧代酮酸酯，保护羟基，用手性双膦配体选择性还原，引入己烷；通过水解、成环、保护基，最后在Mitsunobu条件下与N-甲酰基-S-亮氨酸反应经保护羟基、还原及成环得到成本低廉的如下式(I)的目标产物奥利司他。具体工艺按如下八步进行 第一步.在催化剂作用下，用月桂醛与结构式(II)或(III)的烯醇硅醚分别发生不对称催化羟醛缩合反应，得到(5R)-5-羟基-3-氧代十六酸甲酯(IV) 式(II)、式(III)中R是烷基；R1和R2是烷基或三烷基硅基；R3是烷基或三烷基硅基；R4和R5是烷基或(CH2)n，n＝3到9。催化剂 所用的手性催化剂可为以上三种形式金属络合物，有机配体主要是联萘配体，配位的原子可以为氧、磷、氮，金属可为Ti、Cu、Zr等具有强配位能力的过渡金属。优选催化剂为 该步骤中使用的催化剂/式(II)或(III)的摩尔比为1/2000～1/100000，优选为1/2000～1/4000。此催化剂提供的不对称羟醛缩合反应提供的对映体(式IV)过量，大于97％。第二步.将得到的式(IV)用保护剂进行保护，得式(V) P是保护基，如R6，R7，R8，R9，R10，R11是烷基或三甲基硅基。第三步.用如下两种手性双膦金属络合物进行不对称催化氢化，得到式(VI) 手性双膦配体 其中X是卤素，如氯，溴或碘。R1，R2，R3，R4独立的为H，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，M为金属钌，铑或钯。 其中X是卤素，如氯，溴或碘。R5，R6独立的为H，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，M为金属钌，铑或钯。该步骤中使用的配合物/底物的摩尔比为1/2000～1/100000，优选为1/2000～1/4000。此催化剂提供的不对称诱导还原反应提供的非对映体过量，大于92％。第四步.将式(VI)与n-BuLi/二异丙基胺的四氢呋喃溶液在-10～-90℃反应，在酯基的α-碳上引入正己基，且受C3，C5手性影响，可立体选择性的得到(VII)反应温度优选在-78℃。反应提供非对映异构体的量与反应温度有关。温度越低非对映异构体的量越少。 第五步.化合物(VII)在KOH/甲醇中水解，提供碱性的条件包括NaOH或KOH。溶剂可为甲醇、乙醇或四氢呋喃的纯溶液或混合溶液，反应温度在0～50℃可方便地获得化合物(VIII) 第六步.化合物(VIII)在吡啶作用下，与1.5倍～3倍当量(摩尔比)的TsCl作用，于-5～10℃反应10～30小时分子内脱水形成手性内酯(IX) 第七步.在Pd-C10％作用下，上述内酯的保护基可脱去，得到化合物式(X)。 第八步.化合物(X)再与N-甲酰基-亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反应，纯化后可得目标分子奥利司他(I)。 本专利技术的优点如下1.由于本专利技术采用烯醇硅醚与月桂醛作为原料生产奥利司他，因此，与现有的方法相比较合成路线从12步缩短成8步，便于工业化，具有比较高的实用价值。2.由于本专利技术采用手性控制试剂的价格便宜，容易得到，因此是生产成本有了较大的下降。具体实施例方式实施例1第一步(5R)-5-羟基-3-氧代十六酸甲酯(IV)的制备在氮气作用下，将(S)-(-)-BINOL(458mg，1.6mmol)的四氢呋喃溶液加至Ti(OPr-i)4(455mg，1.6mmol)中。溶液在室温下搅拌20分钟，然后将月桂醛(14.75g，80mmol)，氯化锂(1.10g，0.026mol)和N，N，N’，N’-四甲基乙基二胺(6.14g，0.053mol)加入。混合物在室温下搅拌20分钟，再将1，3-双(三甲基硅氧基)-1-甲氧基-1，3-丁二烯(48.7g，187mmol)逐滴加入，在室温下搅拌4小时。反应结束后加入NaHCO3水溶液，有机层用乙酸乙酯处理，得化合物式(IV)。第二步(5R)-5-对-甲氧基苄氧基-3-氧代十六酸甲酯，如式(V)制备将4-甲氧基苄醇(5.18g，37.5mmol)的醚溶液于室温下加至NaH(90mg，3.75mmol，60％矿物/油)的乙醚中。将此溶液搅拌1小时，冷至0℃。将三氯乙腈(3.76ml，5.42g，37.5mmol)加入混合物中搅拌5分钟，再在室温下搅拌20分钟。加入50ml乙醚，再用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥，得黄色油状物中间体。将此粗的中间体溶于二氯甲烷中，并将(5R)-5-羟基-3-氧代十六酸甲酯(IV)(25.0mmol)和PPTS(276mg，0.049mmol)加入，将混合物搅拌22小时，同时形成白色固体。用NaHCO3溶液和盐水洗涤，溶液用无水MgSO4干燥、抽滤，减压除去溶剂后得到半固体状混合物，再用1∶1的己烷和二氯甲烷处理，蒸去溶剂后再经闪柱纯化。第三步(3S，5R)-3-羟基-5-对-甲氧基苄氧基十六酸甲酯，如式(VI)在氮气作用下将(RuCl(C6H6))2(10.5mg，0.21mmol)和(S)-Binap(26.7mg，0.43mmol)在DMF(2ml)的溶液于100℃搅拌十分钟，在室温冷却，得到催化剂溶液。再将(5R)-5-对-甲氧基苄氧基-3-氧代十六酸甲酯(V)(40mmol)溶于100ml甲醇中，在高压釜中，通H2至50atm后，混合物于100℃搅拌8小时，冷至室温。将反应混合物减压浓缩，剩余物溶于正己烷中，抽滤，溶液减压浓缩，得到化合物(VI)。第四步(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸甲酯(VII)在氮气作用下，将二异丙胺(5.63g，56mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)冷却至-20℃，将n-BuLi/己烷溶液(2.5M，21.6ml，54mmol)逐滴加入上述溶液中，并在-30至-20℃搅拌30分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥利司他的制备方法，其特征在于：以式（Ⅰ）表示的奥利司他按照下列步骤获得：＊＊＊（Ⅰ）第一步．用月桂醛与烯醇硅醚（Ⅱ）发生不对称催化羟醛缩合反应，得到（５Ｒ）－５－羟基－３－氧代十六酸甲酯（Ⅳ）＊＊＊ 第二步．将得到的式（Ⅳ）进行保护，得式（Ⅴ）：＊＊＊第三步．用手性双膦金属络合物进行不对称催化氢化得到（Ⅵ）：＊＊＊第四步．将式（Ⅵ）与ｎ－ＢｕＬｉ／二异丙基胺的四氢呋喃溶液在－１０～－９０℃优选－７８℃反应 ，在酯基的α－碳上引入正己基，且受Ｃ３，Ｃ５手性影响，立体选择性的得到（Ⅶ）＊＊＊第五步．化合物（Ⅶ）在ＫＯＨ／甲醇中水解获得化合物（Ⅷ）：＊＊＊第六步．化合物（Ⅷ）在吡啶溶液中，与ＴｓＣｌ作用，形成手性内酯 （Ⅸ）：＊＊＊第七步．在Ｐｄ－Ｃ作用下，上述内酯的保护基可脱去，得到化合物（Ⅹ）；＊＊＊第八步．化合物（Ⅹ）再与Ｎ－甲酰基－亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反应，纯化后得式（Ⅰ）的奥利司他。＊＊＊。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈卫平，杨琍苹，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]