作为治疗剂的异羟肟酸酯制造技术

本发明专利技术涉及某些异羟肟酸酯衍生物，其用于治疗丙型肝炎。这些化合物也是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，因此可用于治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病。本发明专利技术还公开了药物组合物和制备这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及用于治疗丙型肝炎的某些异羟肟酸酯衍生物。这些化合物也是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，因此可用于治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病。本专利技术还公开了药物组合物和制备这些化合物的方法。技术现状丙型肝炎慢性丙型肝炎是一种对发病率和死亡率有重要影响的缓慢进行性疾病。而很多感染丙型肝炎的病人将具有亚临床或轻微疾病，这些感染HCV个体的至少80％发展为慢性传染病和肝炎。他们中的20-50％最终发展为肝硬化，而1-2％发展为肝癌(Hoofnagle，J.H.；1997；Hepatology 2615S-20S)。据估计，全世界有1亿7千万HCV携带者，与HCV相关的末期肝疾病目前是肝移植的主要原因之一。单在美国，丙型肝炎每年导致8000-10000人死亡。目前，干扰素-α2b/病毒唑联合治疗是唯一可行的治疗方法。在那些被治疗者中约40-45％的人出现了对IFN-α2b/病毒唑联合治疗的持续病毒学应答。对于那些对干扰素-α2b/病毒唑联合治疗失效的患者，目前没有替代办法来阻止肝疾病的发展。因此，需要治疗慢性HCV感染的替代疗法。本专利技术满足了这一需求。组蛋白脱乙酰基酶以组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)为作为药学研究的目标，对它们的关注集中在HDAC在调节与细胞周期进展有关的基因中的作用、和HDAC在发展和增进癌症中的作用(在Kramer等人，2001.TrendsEndocrinol.Metab.12294-300中有述评)。几项研究已经显示，用HDAC抑制剂治疗各种细胞系导致在G1晚期或在G2/M转换时组蛋白的高度乙酰化作用和细胞周期停滞。据显示受HDAC抑制剂上调的、与细胞周期有关的基因包括p21、p27、p53和细胞周期蛋白E。已经报道细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白D被HDAC抑制剂下调。在肿瘤细胞系中，几项研究已经显示利用HDAC抑制剂的治疗可以导致生长抑制、生长停滞、终末分化和/或凋亡。体内研究已经证明，用HDAC抑制剂治疗可导致肿瘤生长抑制和肿瘤转移减少。在异常HDAC活性和癌症之间最清楚的联系出现在急性早幼粒细胞性白血病中。在这种情况下，染色体的易位导致视黄酸受体RARα与早幼粒细胞性白血病(PML)或早幼粒细胞性白血病锌指(PLZF)蛋白的融合。PML-RARα和PLZF-RARα都通过SMRT-mSin3-HDAC络合物的异常募集来压制视黄酸调节的基因，从而促进白血病的进展(Lin等人，1998，Nature 391811-814；Grignani等人，1998，Nature 391815-818)。疾病的PML-RARa形式可用视黄酸治疗，而PLZF-RARα形式对这种治疗有抗性。对于患有耐视黄酸形式疾病的病人，添加HDAC抑制剂丁酸钠到剂量方案中导致彻底的临床和细胞形成的缓解(Warrell等人，1998，J.Natl.Cancer.Inst.901621-1625)。HDAC也与亨延顿病(Huntington′s disease)有关(Steffan等人，Nature 413739-744，“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂阻止果蝇内聚谷氨酰胺-依赖性神经退化”(Histonedeacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegenerationin Drosophila))。总之，HDAC活性的增加有助于许多疾病的病理学和/或症候学。因此，抑制HADC活性的分子可用作治疗剂来治疗这些疾病。专利技术概述在第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐 其中R1为氢或烷基；X为-O-、-NR2-或-S(O)n-，其中n为0-2，R2为氢或烷基；Y为亚烷基，其任选地被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代；Ar1为亚苯基或杂亚芳基，其中所述Ar1任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自烷基、卤、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基；R3为氢、烷基、羟基烷基或任选取代的苯基；和Ar2为芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基。在第二方面，本专利技术涉及一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐、和可药用赋形剂。在第三方面，本专利技术涉及一种治疗动物内由HDAC介导的疾病的方法，该方法包括给动物施用一种包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用赋形剂的药物组合物。优选地，所述疾病为增生性疾病如癌症和双相型障碍，所述动物为人。优选地，癌症为前列腺癌、乳腺癌、肺黑色素瘤、胃癌、成神经细胞瘤、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、T-细胞淋巴腺，或白血病如骨髓性白血病(MM)和急性骨髓性白血病(AMM)。在第四方面，本专利技术涉及一种治疗动物内癌症的方法，该方法包括给动物施用一种包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用赋形剂的药物组合物，并结合放射治疗和任选地结合一种或多种化合物，所述化合物独立地选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂、另一种抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、或DNA甲基转移酶抑制剂。申请人还发现，本专利技术的化合物可用于治疗丙型肝炎。因此，在第五方面，本专利技术涉及一种治疗动物内的丙型肝炎的方法，该方法包括给动物施用一种包括治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐、和可药用赋形剂的药物组合物，任选地结合一种或多种其他丙型肝炎药剂。优选地，丙型肝炎药剂为干扰素-α2b、病毒唑和HCV聚合酶抑制剂。在第六方面，本专利技术涉及式(II)的中间体或其盐 其中R50为氢或烷基，而Ar1、Ar2、R3、X和Y如前面对式(I)化合物的定义。优选地，Ar1、Ar2、R3、X和Y如下面优选实施方案中所定义。在第七方面，本专利技术涉及一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括(i)使式(III)化合物 其中R51为羟基、烷氧基、卤、或琥珀酰亚胺酯，与式NH2OR″的羟胺反应，其中R″为氢、烷基、或氧保护基；或(ii)用酸处理式(IV)化合物 其中M+为碱金属；然后用NH2OR″处理后，其中R″为氢、烷基、或氧保护基；得到式(V)化合物； (iii)任选地除去化合物(V)中的R″基，得到式(I)化合物，其中R′为氢；(iv)任选地形成在上述步骤(i)、(ii)、或(iii)中形成的产物的酸加成盐；(v)任选地形成在上述步骤(i)、(ii)、(iii)或(iv)中形成的产物的游离碱；或(vi)任选地改性在上述步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中形成的产物中X、Y、R1、R2、R3、Ar1和Ar2基团中的任意一个。在第八方面，本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在第九方面，本专利技术涉及式(I)或(II)化合物或其可药用盐在制备用于治疗丙型肝炎的药物中的用途。专利技术详述定义除非另外说明，在说明书和权利要求书中使用的下列术语是为了本申请的目的而定义，具有下列含义“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基、或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐：　　　　Ａｒ↑［２］－ＣＯＮＲ↑［３］－Ｙ－Ｘ－＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↑［１］为氢或烷基；　　　　Ｘ为－Ｏ－、－ＮＲ↑［２］－或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，其中ｎ为０－２，Ｒ↑［２］为氢或烷基；　　　　Ｙ为亚烷基，其任选地被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代；　　　　Ａｒ↑［１］为亚苯基或杂亚芳基，其中所述Ａｒ↑［１］任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自：烷基、卤、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基；　　　　Ｒ↑［３］为氢、烷基、羟基烷基或任选取代的苯基；和　　　　Ａｒ↑［２］为芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克J弗纳，马丁森齐克，奇特拉鲍什考兰，约瑟夫J巴格杰，詹姆士鲁宾逊，
申请(专利权)人：AXYS药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]