制备具有可控辛伐他汀二聚体含量范围的辛伐他汀的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备辛伐他汀的方法，其中辛伐他汀二聚体含量是可控制的。更详细地讲，本发明专利技术涉及一种制备辛伐他汀二聚体含量为约０．２％至约０．４％（重量）的辛伐他汀的方法。本发明专利技术也涉及一种制备辛伐他汀二聚体含量小于约０．２％（重量）的辛伐他汀的方法。本发明专利技术也公开一种可再现性制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的工业规模化方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备辛伐他汀的方法，其中辛伐他汀二聚体的含量可以控制。更详细地讲，本专利技术涉及一种制备具有约0.2％至约0.4％(重量)辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法。本专利技术也涉及一种制备具有小于约0.2％(重量)辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法。本专利技术还涉及一种制备它们的工业规模化方法。
技术介绍
辛伐他汀为一种降胆固醇药，在化学上命名为丁酸2，2-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8--1-萘基(napthalenyl)酯，[1S-[1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，-8aβ。辛伐他汀二羟基酸为3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，该还原酶在胆固醇合成中催化HMG-CoA转化成甲羟戊酸的限速步骤。辛伐他汀以ZOCOR商品名出售，由Merck & Co.，Inc.上市。需要高收率且有效的制备辛伐他汀的工业规模化方法。美国专利No.4,444,784描述在中性溶剂中边加热二羟基酸边连续除去水的副产物，以便推动平衡反应向形成内酯的方向。但是，加热会促进不需要的3-羟基内酯的3-羟基与前体游离酸间的酯化反应，增加二聚体的含量。PCT/EP 98/00519描述了用低水平二聚体杂质制备辛伐他汀。内酯化方法使用辛伐他汀铵盐为起始原料，并包括在甲苯中回流后结晶得到纯辛伐他汀。发现根据该方法制备的辛伐他汀具有约0.1％至约0.12％(重量)的较低二聚体含量。辛伐他汀铵盐至辛伐他汀的内酯化反应为平衡反应，如下所示 辛伐他汀二聚体内酯化为分子内酯化，可伴有反应产物与存在于反应混合物中的起始原料间的酯化。这种分子内酯化导致形成有上述流程所示结构的辛伐他汀二聚体副产物。对某些辛伐他汀产品的欧洲和美国制药工业标准要求辛伐他汀不能含有大于0.4％(重量)的二聚体。医药当局接受该相对高含量杂质，其原因可能是认为不仅辛伐他汀而且辛伐他汀二聚体为化合物的药理活性二羟基游离酸(open acid)形式的前体(PCT/US 01/27466)。已成功制备辛伐他汀二聚体含量小于0.2％的辛伐他汀。EP 351918公开一种酸催化内酯化的方法，该方法使辛伐他汀粗产物中辛伐他汀二聚体的含量小于0.2％(重量)。该参考文献公开了尝试通过纯化来制备这种质量的辛伐他汀，但已失败。对于其他应用，理想的是纯化辛伐他汀活性成分含辛伐他汀二聚体约0.2％至约0.4％(重量)；更优选为约0.25％至约0.34％(重量)。因此，需要一种制备辛伐他汀活性成分的可再现性方法，该活性成分具有特定范围的可控二聚体含量和可接受的杂质组成(profile)。专利技术概述本专利技术提供用于制备辛伐他汀的方法，其中辛伐他汀二聚体的含量可以控制。在一个实施方案中，本专利技术提供一种用于制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法，该方法包括以下步骤a)在浓度为约25至约40g/l的芳烃中将辛伐他汀铵盐内酯化以形成辛伐他汀；b)将辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中甲苯、乙基乙酸酯(ethylacetate)、四氢呋喃和苯，用选自以下的反溶剂将溶解的辛伐他汀沉淀戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚；和c)分离结晶辛伐他汀，其中该结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约0.2％至约0.4％(重量)。优选辛伐他汀铵盐浓度为约30至约35g/l。更优选辛伐他汀铵盐浓度为约35g/l。优选内酯化步骤通过将辛伐他汀铵盐在芳烃中回流进行。优选芳烃选自苯、乙苯、二甲苯和甲苯。更优选芳烃为甲苯。优选内酯化步骤进行约3至约5小时。更优选内酯化步骤进行4小时。优选内酯化步骤在丁基羟基甲苯的存在下进行。优选干燥粗辛伐他汀。优选干燥步骤通过蒸发进行。优选辛伐他汀干燥至剩余物(residue)。优选粗辛伐他汀在溶剂中溶解，然后沉淀。优选溶解步骤在约60℃进行。优选向含有溶解辛伐他汀的溶液中加入反溶剂来诱导沉淀。优选反溶剂为至少一种选自以下的溶剂戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚。优选该方法还包括以下步骤d)将步骤c)所得辛伐他汀溶于选自以下的水互溶性有机溶剂中甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃；和e)加入反溶剂以诱导沉淀，得到重结晶辛伐他汀。优选重复d-e)的重结晶步骤。优选反溶剂为水。优选结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约0.25％至约0.34％(重量)。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法，该方法包括以下步骤a)将辛伐他汀铵盐在浓度小于约60g/l的芳烃中内酯化以形成辛伐他汀；b)将辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，将溶解的辛伐他汀用选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚的反溶剂沉淀；c)分离结晶辛伐他汀；d)将结晶辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，将溶解的辛伐他汀用选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚的反溶剂沉淀；和e)分离重结晶辛伐他汀，其中该重结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量小于0.2％(重量)。优选该辛伐他汀铵盐浓度小于约40g/l。更优选该辛伐他汀铵盐浓度为约35g/l。优选该内酯化步骤通过将辛伐他汀铵盐在芳烃中回流进行。优选芳烃选自苯、乙苯、二甲苯和甲苯。更优选芳烃为甲苯。优选该内酯化步骤进行约3至约5小时。更优选该内酯化步骤进行4小时。优选该内酯化步骤在丁基羟基甲苯的存在下进行。优选干燥粗辛伐他汀。优选该干燥步骤通过蒸发进行。优选辛伐他汀干燥至剩余物。优选该溶解步骤在约60℃进行。优选该结晶步骤通过向辛伐他汀溶解后的溶剂中加入反溶剂来进行。优选反溶剂为至少一种选自以下的溶剂戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚。优选该方法还包括以下步骤f)将步骤e)所得辛伐他汀溶于选自以下的水互溶性有机溶剂中甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃；和g)加入反溶剂诱导沉淀，以得到重结晶辛伐他汀。优选重复f-g)的重结晶步骤。优选反溶剂为水。优选重结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量小于约0.19％(重量)。在还另一个实施方案中，本专利技术提供一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的工业规模化方法，该方法包括以下步骤a)在浓度为约25至约40g/l的芳烃中将辛伐他汀铵盐内酯化以形成辛伐他汀；b)将辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，用选自以下的反溶剂将溶解的辛伐他汀沉淀戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚；和c)分离结晶辛伐他汀，其中该结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约0.2％至约0.4％(重量)。优选该工业规模化方法还包括以下步骤d)将步骤c)所得辛伐他汀溶于选自以下的水互溶性有机溶剂中甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃；和e)加入反溶剂诱导沉淀，以得到重结晶辛伐他汀。优选重复重结晶步骤f-g)。优选反溶剂为水。在还另一个实施方案中，本专利技术提供一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的工业规模化方法，该方法包括以下步骤a)将辛伐他汀铵盐在浓度小于约60g/l的芳烃中内酯化以形成辛伐他汀；b)将辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，将溶解的辛伐他汀用选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚的反溶剂沉淀；c)分离结晶辛伐他汀；d)将结晶辛伐他汀溶于至少一种选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法，所述方法包括步骤：ａ）在浓度为约２５ｇ／ｌ至约４０ｇ／ｌ的芳烃中将辛伐他汀铵盐内酯化以形成辛伐他汀；ｂ）将该辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃 和苯，并用选自以下的反溶剂将溶解的辛伐他汀沉淀：戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚；和ｃ）分离该结晶辛伐他汀，其中所述结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约０．２％至约０．４％（重量）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F科罗迪，C绍博，S萨尔伊，I博迪，
申请(专利权)人：普拉斯化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]