3-苯基呋喃-2-酮衍生物作为环加氧酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的３－苯基呋喃－２－酮，它们的制备方法，包含它们的药物组合物及其医学应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的有治疗效用的3-苯基呋喃-2-酮，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其作为药物的应用。已知环加氧酶(COX)的非选择性抑制阻止了由环加氧酶-2(COX-2)介导的与发炎有关的前列腺素的超量生产，但同时也使组织丧失了主要由环加氧酶(COX-1)介导的对于某些组织的健康所必需的前列腺素基础水平。非甾类消炎药物是COX的非选择性抑制剂，因此，具有减小肾血流量、降低血小板功能、消化不良和胃溃疡等副作用。我们现已发现，某些3-苯基呋喃-2-酮化合物选择性地优先抑制COX-2而非COX-1，可用于治疗COX-2介导的疾病及其症状，例如发炎、疼痛、发热和哮喘，而副作用很小。因此，本专利技术提供了一种新的式(I)化合物 式(I)化合物在亚磺酰基的硫原子处有一个手性中心，式中用星号*标出，因此以两种不同的对映异构体形式存在。这两种对映体及其混合物，包括外消旋混合物，属于本专利技术的范围。在本说明书中，包括在所附的权利要求中，除非另外说明，在提到式(I)化合物时均包括每种对映异构体以及这两种对映异构体的外消旋混合物和不等比混合物。本专利技术的其它方面是a)一种制备该化合物的方法；b)含有有效数量该化合物的药物组合物；c)该化合物在制备用来治疗容易通过抑制环加氧酶-2(COX-2)得到改善的疾病的药物中的应用；和d)治疗空易通过抑制环加氧酶-2(COX-2)得到改善的疾病的方法，该方法包括对需要治疗的对象施用本专利技术化合物。本专利技术的具体的个别化合物是(R)4--3-苯基呋喃-2(5H)-酮(S)4--3-苯基呋喃-2(5H)-酮本专利技术的另一方面包括一种制备式(I)化合物的合成方法，该方法示于方案1中，包括2-溴-1-乙酮(II)与苯基乙酸(III)在碱存在下反应，生成4--3-苯基呋喃-2(5H)-酮(N)，将其分离，然后氧化成4--3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1)。方案1 按照方案(1)，苯乙酸和碱(例如碳酸钾)与冠醚的混合物加到2-溴-1-乙酮在溶剂(例如乙腈)中的悬浮液里。将该混合物在室温下搅拌1小时，回流下搅拌2小时。除去溶剂后，向残留物中加入二氯甲烷(400ml)和饱和氯化铵溶液(300ml)。有机层用水和盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到的列留物进一步纯化得到4--3-苯基呋喃-2(5H)-酮。根据本专利技术，式(I)化合物通过式(IV)化合物与氧化剂反应制备。氧化步骤可以在非立体有择选择下或立体有择条件下进行。如果希望得到化合物的外消旋混合物，该氧化剂优选用偏过碘酸钠；如果希望得到的式(I)化合物的混合物中富集着在亚磺酰手性中心处有特定构型的化合物，则使用四异丙醇钛、过氧化氢叔丁基和(R，R)或(S，S)形式的酒石酸二乙酯中任一种的混合物。式(IV)的巯基衍生物和氧化剂之间的反应优选在有机溶剂中，最好是在氯化溶剂或氯化溶剂与C1-C4醇的混合物中，于-25℃至40℃的温度下进行。该氯化溶剂优选选自1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿及其混合物。C1-C4醇优选选自甲醇和乙醇。优选的溶剂体系是1，2-二氯甲烷或二氯甲烷与甲醇或乙醇的混合物。在第一种情形，将前面步骤的巯基化合物溶于甲醇，在0℃下逐滴加入偏过碘酸钠溶液，将此混合物在该温度搅拌2小时，室温下搅拌3天。然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机溶液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂。残留物经色谱法纯化，得到4-[4-(甲基亚磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.27g，81％)，为灰白色固体。在第二种情形，在搅拌下向冷却至-20℃的四异丙醇钛和旋光性酒石酸二乙酯(R，R)或者(S，S)对映异构体)在无水1，2-二氯乙烷中的溶液依次加入过氧化氢叔丁基的壬烷溶液和前面步骤中的巯基化合物。将混合物在-20℃搅拌5小时，然后用5％的亚硫酸钠水溶液(50ml)和盐水洗。将有机层干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。残留物经快速色谱法纯化后，得到旋光纯的4-[4-(甲基亚磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮的对映体，为灰白色固体。药理活性以下的生物试验和数据进一步说明本专利技术。COX-1和COX-2在人全血中的活性将取自健康的献血者的新鲜血液收集在肝素化试管中(每ml 20单位肝素)，这些献血者在抽血前至少7天内未服用任何非甾类消炎药物。对于COX-1活性测定，将每份500μL的血液与5μL载体(二甲基亚砜)或5μL试验化合物溶液一起在37℃培养24小时。在停止培养前20分钟加入钙离子载体A23187(25μM)。离心(13000rpm下10分钟)分离血浆，在-30℃下保存，直至用酶免疫测定盒(ELISA)测定TXB2含量。每种化合物在5-6个不同浓度下培养，评价化合物的作用，重复测定三次。使用InPlot，Graphpad软件在一台IBM计算机上用非线性回归法得到IC50值。对于COX-2活性测定，将500μL一份的血液在LPS(10μg/mL)存在下于37℃培养24小时，以诱发COX-2表达(Patriagnani等，J.Pharm.Exper.Ther.271；1705-1712(1994))。离心(13000rpm，10分钟)分离血浆，在-30℃下保存，直至用酶免疫测定盒(ELISA)测定PEG2含量。将每种化合物(5μL一份)在5-6个不同的浓度以三份重复试样在LPS存在下培养24小时，研究抑制剂的效果。使用InPlot，GraphPad软件在一台IBM计算机上用非线性回归法得到IC50值。生物试验得到的结果列在表1，该表显示了用4-3-苯基呋喃-2(5H)-酮的外消旋混合物得到的对COX-1和COX-2的抑制作用。表1 如表1所示，3-苯基呋喃-2-酮(1)是有效的和选择性的COX-2抑制剂。因此，本专利技术化合物优选地是哺乳动物COX-2，例如人COX-2的选择性抑制剂。本专利技术化合物还优选地对哺乳动物COX-1，例如人COX-1，具有低的抑制活性。抑制活性通常可以通过体外试验，例如上述试验测定。本专利技术的化合物还显示出意想不到的药物动力学型式。优选的本专利技术化合物对于COX-2的IC50值小于50μM，优选小于10μM，更优选小于5μM。优选的本专利技术化合物对于COX-1的IC50值大于10μM，优选大于20μM。作为对抑制COX-2高于COX-1的选择性的标志，COX-1/COX-2 IC50值之比优选大于10。本专利技术还提供了式(I)化合物，用于治疗人体或动物体的方法，特别是用于治疗疼痛、发热或发炎，抑制前列腺素类激素诱发的平滑肌收缩或用于预防或治疗结肠直肠癌或神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。本专利技术还提供了式(I)化合物在制造用于治疼痛、发热或发炎，抑制前列腺素类激素诱发的平滑肌收缩，或用于预防或治疗对肠直肠癌的药物中的应用。式(I)化合物可用于缓解许多种病症的疼痛、发热和炎症，包括风湿热、与流感或其它病毒感染有关的症状，普通感冒，腰疼和颈疼，痛经，头痛，牙痛，扭伤和拉伤，肌炎，神经痛，滑膜炎，粘液囊炎，腱炎，外科和牙科手术后损伤以及关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎。它们也可以用于治疗皮肤炎性疾病，例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。此外，这些化本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其两种对映异构体的每一种，该对映体的外消旋混合物和不等比混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF卡图尔拉雅瓦洛耶斯，G沃尔罗，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]