本发明专利技术涉及表现出ＲＸＲ－拮抗剂活性的新型苯并二氮杂＊化合物、其可用于预防或治疗与ＲＸＲ－拮抗作用有关的病症或疾病、特别是糖尿病、糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症、肥胖、血脂异常和骨质疏松或延迟其进程。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】视黄醛(Retiniod)X受体(RXR)属于核受体总科并且起配体诱导型转录因子的作用。RXR以其它核受体的杂二聚体伴侣的形式调节多种生物学功能，所说的其它核受体包括例如过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)、肝X受体(LXR)、法呢醇(farnesoid)X受体(FXR)和视黄酸受体(RAR)。EP 906’907(Institute of Medicinal Molecular Design，IMMD)描述了某些对视黄醛X受体具有亲合性的苯并二氮杂衍生物，如HX531和HX600。EP 906’907还教导了所讨论的化合物尤其可用于预防或治疗维生素A缺乏症、上皮组织角化过度、牛皮癣、变应性疾病、免疫疾病如风湿病、骨疾病、白血病或癌症。EP 1’036’565(IMMD)描述了与EP 906’907中所描述的物质相似的苯并二氮杂类物质，其可用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症，同时可降低或没有副作用如低血糖休克。本专利技术涉及表现出RXR-拮抗剂功效的新型苯并二氮杂化合物、其制备方法以及这些RXR拮抗剂的应用。该类RXR-拮抗剂可以用式(I)来表示，其具有降低个体体重的能力，例如在本专利技术的KKAy体内小鼠模型中所证明的那样。此外，本专利技术的RXR拮抗剂可用于预防或治疗选自下列的疾病或病症或延迟其进程糖尿病；2-型糖尿病；糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病和高血脂症；肥胖；血脂异常；和骨质疏松。本专利技术的化合物通常表现出有利的药理学性质，例如出乎意料的优秀的RXR-亲合力，具有显著的体内功效，例如，可有效降低体重。因此，本专利技术涉及式(I)的苯并二氮杂化合物或其可药用的盐(I)， 其中R1和R2彼此独立地表示氢或C1-C7-烷基，或R1和R2与它们所连接的苯环的碳原子合在一起形成5-、6-或7-元环烷基环，该环可任选地被一个或多个C1-C7-烷基所取代，该烷基还可以一起形成一个或多个3-、4-、5-、6-或7-元环；R3表示-CN、-CO-R5或氢，条件是如果R3是氢，则R4必需表示C2-C7-链烯基或C2-C7-炔基；R5表示芳基或者未被取代或者被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C7-烷氧基、羧基或芳基取代的烷基；R4表示C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基或C2-C7-炔基或R4表示C2-C7-烷酰基；X表示配体(a)， 其中Y可以位于邻位、间位或对位上并且其中Y表示羧基、C1-C7-烷氧基羰基、芳氧基羰基、四唑基、SO3H或P(O)(OH)2；并且其中Z表示氢或选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素、CF3、氰基和NO2的取代基。根据这些取代基的性质，本专利技术的化合物可具有一个或多个不对称中心。所得的非对映异构体、光学异构体(即对映异构体)和几何异构体也都被包括在本专利技术中。除非特别说明，否则上下文所用的一般性术语具有下面所给出的含义。这里所用的烷基具有最多14个碳原子，是直链、支链、环状的或其组合，并且优选地是C1-C7-烷基，更优选地是直链或支链C1-C7-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、异-丁基或叔-丁基。烷基优选地是C1-C7-烷基。C1-C7-烷基优选地是C1-C5-烷基，最优选地是C1-C3-烷基并且特别是甲基、乙基、正-丙基和异丙基，并且尤其是甲基和乙基。C2-C7-链烯基特别是C3-C7链烯基并且是，例如，2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。优选C3-C5链烯基，尤其优选烯丙基。C2-C7-炔基特别是C3-C7炔基并且优选地是炔丙基。5-至7-元环烷基是例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环丙基、环戊基和环己基。R1和R2与它们所连接的苯环的碳原子合在一起形成的3-至7-元环例如如下面的不完全结构所示 和 C1-C7-烷氧基是例如C1-C5-烷氧基，优选地是C1-C3-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，但是也可以是异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基或戊氧基、己氧基或庚氧基。优选地是甲氧基和乙氧基。这里所用的卤素优选地是氟、氯、溴或碘，更优选地是氟或氯，十分优选地是氟。这里所用的芳基表示具有6至14个碳原子的碳环芳基部分，并且是例如未被取代或者被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、C1-C7-烷氧基-羰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C2-C7-烷酰基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基或萘基或联苯基。这里所用的芳基还表示未被取代或被取代的杂芳基，该杂芳基可以是任选地被部分氢化的5-或6-员单环杂芳基或由5-或6-元环组成的二环杂芳基，如相应的呋喃基、C1-C7-烷基呋喃基，例如4-甲基呋喃-2-基、噻吩基、咪唑基，例如咪唑-4-基、噁唑基、羧基-C1-C7-烷基(氧代)噁唑基、例如2，5-二氢-3-氧代-1，2-噁唑基、噻唑基、二氢噻唑基，例如4，5-二氢噻唑基、羧基-C1-C7-烷基噻唑基，例如4-羧基甲基噻唑基、C2-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基噻唑基，例如4-甲氧基羰基甲基噻唑基或4-乙氧基羰基-甲基噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基，例如吲哚-3-基、喹啉基，例如喹啉-4-基、苯并氮杂基或羧基-C1-C7-烷基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂基，例如1-羧基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂基。芳基优选地是未被取代或者被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C2-C7-烷酰基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基、吡啶基、噻吩基或萘基。相应杂芳基的代表包括呋喃基，例如2-或3-呋喃基；噻吩基，例如2-或3-噻吩基；吡咯基，例如1-、2-或3-吡咯基；噁唑基，例如2-、4-或5-噁唑基，例如2-、4-或5-噁唑基；异噁唑基，例如3-或4-异噁唑基；咪唑基，例如2-、4-或5-咪唑基；噻唑基，例如2-、4-或5-噻唑基；异噻唑基，例如3-或4-异噻唑基；吡喃基，例如2-或3-吡喃基；吡啶基，例如2-或3-吡啶基；吡嗪基，例如3-或4-吡嗪基；嘧啶基，例如2-或4-嘧啶基；哒嗪基，例如2-或3-哒嗪基；四唑基，例如四唑-5-基。所用术语“被......取代的”指的是被至少一个所列的取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基所取代。C2-C7-烷氧基羰基优选地是例如C2-C5烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或丁氧基羰基，但是也可以是异丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基或戊氧基羰基、己氧基羰基或庚氧基羰基。优选的是甲氧基-或乙氧基-羰基。芳氧基羰基是例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基如1-或2-萘氧基羰基或吡啶氧基羰基如2-、3-或4-吡啶氧基羰基。C1-C7-烷氧基羰基环烷基是例如，C1-C5烷氧基羰基环烷基，优选地是C1-C3-烷氧基羰基环烷基，如甲氧基羰基环烷基、乙氧基羰基氨基甲酰基环烷基、丙氧基羰基环烷基、异丙氧基羰基环烷基或丁氧基羰基环烷基，其中环烷基是例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。C2-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基是例如C2-C5烷氧基羰基-C1-C5烷基，优选地是C2-C3烷氧基羰基-C1-C3烷基，如甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地表示氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与它们所连接的苯环的碳原子合在一起形成５－、６－或７－元环烷基环，该环可任选地被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基所取代，该烷基还可以一起形成一个或多个３－、４－、５－、６－或７－元环；Ｒ↓［３］表示－ＣＮ、－ＣＯ－Ｒ↓［５］或氢，条件是如果Ｒ↓［３］是氢的话，Ｒ↓［４］必需表示Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－炔基；Ｒ↓［５］表示芳基或未被取代或被卤素、氰基、硝基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、羧基或芳基所取代的烷基；Ｒ↓［４］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］－链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］－炔基或Ｒ↓［４］表示Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］－烷酰基；Ｘ表示配体（ａ）， ＊＊＊ （ａ） 其中Ｙ可以位于邻位、间位或对位上并且其中Ｙ表示羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基－羰基、芳氧基羰基、四唑基、ＳＯ↓［３］Ｈ或Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］；并且其中Ｚ表示氢或选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、卤素、ＣＦ↓［３］、氰基和ＮＯ↓［２］的取代基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：榊润一，小西一豪，岸田雅司，木村雅昭，内山秀文，三谷博信，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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