肟衍生物及其作为药物活性试剂的用途制造技术

本发明专利技术的目的是通式Ⅰ化合物，它们的可药用盐，还有它们的对映异构体形式，非对映异构体和外消旋体；上述化合物的制备，包含它们的药物及其制造，以及上述化合物作为组蛋白脱乙酰酶（ＨＤＡＣ）的抑制剂并因而在控制或预防如上所述疾病和障碍，或者在制造相应药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的目的是新型的肟衍生物及其可药用盐。本专利技术还涉及用于制造这些通式I化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物以及它们在制造用于治疗例如癌症的疾病的药物中的用途。癌症是超过心脏和脑血管疾病的主要死因之一，因而人们花费巨大的费用和时间进行很多研究以攻克癌症。但是，尽管有多种疗法，例如外科手术，放射疗法和化学疗法，对于改良的抗癌疗法仍然有极大的需求。这些疗法中，化学疗法是癌症治疗的主要领域之一。大多数药物主要是通过影响DNA以表达它们的毒性，进而伤害肿瘤细胞以显示其效果。但是，由于缺乏选择性，它们不能充分区分肿瘤细胞和正常细胞，因而在正常细胞中表现出的有害反应限制了它们在治疗中的用途。迄今，还没有发现满意的药物，因此非常需要有毒性降低的、耐受性更好的且具有高治疗效果的抗癌药物。依照本专利技术的化合物是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，因而显示出抗增殖和诱导分化活性，该活性导致抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡和抑制侵入。转录调节是细胞分化、增殖和凋亡中的一个主要事件。一组基因的转录活化决定了细胞的命运，因此转录是通过多种因子严密调节的。该过程中涉及的一个调节机制是DNA三级结构的变化，这种变化通过调节转录因子和它们的目标DNA片断的可接近性而影响转录。核小体的完整性是通过核心组蛋白的乙酰化情况而调节的。在低乙酰化状态下，核小体被紧密压缩，从而不允许进行转录。另一方面，通过核心组蛋白的乙酰化，核小体被松弛，从而可以进行转录。组蛋白的乙酰化情况是由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的活性之间的平衡支配的。最近，已经发现HDAC抑制剂在几种癌细胞中能够阻止生长并诱导凋亡，所述癌细胞包括结肠癌细胞、T-细胞淋巴瘤细胞和红白血病细胞。考虑到凋亡是癌症进展的关键因子，HDAC抑制剂作为凋亡的有效诱导剂有希望成为用于癌症治疗的试剂(Koyama，Y.等，Blood 96(2000)1490-1495)。EP-A 0 847 992描述了一酰化的邻苯二胺衍生物作为细胞分化诱导剂。相同类型的化合物也是EP-A 0 242 851的主题。这些申请中描述的化合物几乎都是用苯甲酸衍生物一酰化的邻亚苯基衍生物。WO 03/013484公开了N-一酰化的碳环、但是非芳香族的或杂芳香族除外的邻苯二胺作为抗增殖和分化诱导剂。但是，仍然需要提供具有改善的治疗性质的化合物，例如活性、耐受性、选择性、稳定性得以改进的且低毒性和/或较少副作用等的化合物。一酰化的邻苯二胺作为制备相应的苯并咪唑用的前体是本领域中已知的，其制备方法描述于如下文件中，例如DE-A 2 062 265；FR 2 167954；Rastogi，R.和Sharma，S.，Indian J.Chem.，Sect.B，21B(5)(1982)485-487；Moll，R.等，Z.Chem.17(1977)133-134；和Hassan，H.等，Indian J.Chem.39B(2000)764-768。已经发现通式I化合物是HDAC抑制剂，这种化合物具有抗增殖和诱导分化活性，该活性导致抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡和抑制侵入。因此，这些化合物可用于治疗人或动物的疾病，例如癌症。可以治疗的肿瘤实例有但不限于结肠癌，乳腺癌(包括晚期乳腺癌)，肺癌(例如腺癌，并且包括非小细胞肺癌)，包括晚期疾病的前列腺癌，胰腺癌，淋巴系的造血肿瘤(hematopoetic tumors)(例如急性淋巴白血病，B-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤)，骨髓白血病(例如，急性髓性白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，脊髓发育不良综合症(MSD)，间叶细胞源的肿瘤，黑素瘤，畸胎瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，皮肤的良性肿瘤(例如角化棘皮瘤)，肾癌，卵巢癌，膀胱癌和表皮癌。因此，本专利技术涉及通式I的新型化合物 通式I其中R1是氢或C1-C4-烷基；R2是芳基，杂芳基或杂环基；这些基团都可以任选被如下基团取代一次或几次烷基；卤素；-O-烷基；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或R1和R2连同它们所结合的碳原子一起形成环状烃；以及其可药用的盐。本专利技术的目的是通式I化合物，它们的可药用盐，还有它们的对映异构体形式，非对映异构体和外消旋体；上述化合物的制备，包含它们的药物及其制造，以及上述化合物作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂并因而在控制或预防如上所述疾病和障碍，或者在制造相应药物中的用途。本说明书所用通用术语的如下定义无论所讨论的术语是单独出现的还是以组合形式出现的都是适用的。术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘。术语“C1-C4-烷基”表示含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基。术语“烷基”表示含有1到12个碳原子的饱和直链或支链烃，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基，戊基，己基等。该烷基可以任选被一取代或多取代，取代基是卤素，优选氟，例如三氟甲基或五氟乙基等。术语“芳基”表示芳香族6到10元的单环或双环烃，例如苯环或萘环等。术语“杂芳基”表示5或6元单环芳香烃，其中一个或两个碳原子被氧、氮或硫所取代。其实例为咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基等。术语“杂环基”表示6到10元的单环或双环非芳香族的或部分芳香族的烃，其中一个或两个碳原子被氧或氮取代。其实例为吗啉基，哌啶基，2，3-二氢-苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-苯并二噁烯基或2，3-二氢-1H-吲哚基等。此处使用的术语“环状烃”表示由R1和R2连同它们所结合的碳原子一起形成的9或10元的双环非芳香族或部分芳香族的烃。其实例为1，2，3，4-四氢-亚萘基，亚茚满基等。术语“可药用的盐”是指保持了通式(I)化合物生物效力和性质的常规酸加成盐或碱加成盐，这些盐是从合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵，钾，钠和氢氧化季铵，例如氢氧化四甲基铵的盐。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学家熟知的技术，其目的是获得改善的物理和化学稳定性，吸湿性，流动性和化合物的溶解度。参见例如Ansel，H.等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，1995，196和1456-1457页。本专利技术的一种实施方案是通式I的化合物，其中R1是氢；R2是吡啶基；2，3-二氢-苯并二噁烯-6-基；苯并间二氧杂环戊烯-5-基；或苯基，该苯基可以任选被如下取代基取代一次或几次卤素；-O-烷基；-NH(烷基)；或-N(烷基)2；及其可药用的盐。这样的化合物如5-(3，4-二氯-亚苄基氨基氧甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；5-亚苄基氨基氧甲基-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；5-(苯并间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基氨基氧甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-亚苄基氨基氧甲基)-噻吩-2-羧酸(2-氨基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ化合物＊＊＊通式Ⅰ其中Ｒ↑［１］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基；Ｒ↑［２］是芳基，杂芳基或杂环基；这些基团都可以任选被如下基团取代一次或几次：烷基；卤素；－Ｏ－烷基；－ＮＨ（烷基）；－Ｎ（烷基）↓［２］；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连同它们所结合的碳原子一起形成环状烃；以及其可药用的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G费尔蒂希，F赫廷，M库毕斯，A林贝格，U赖夫，M魏德纳，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[]