（R）-N-（3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了利奈唑烷制备工艺，其步骤为吗啉和３，４－二氟硝基苯缩合；在铁催化剂的作用下还原成３－氟－４－吗啉苯胺，再经光气酰化为３－氟－４－吗啉苯异腈酸酯；与（Ｒ）－缩水甘油丁酸酯环化生成（Ｒ）－Ｎ－（３－氟－４－吗啉苯基）－噁唑酮－５－甲基丁酸酯；常温下和甲醇钠反应生成（Ｒ）－Ｎ－（３－氟－吗啉苯基）－噁唑酮－５－甲基醇。从该步反应向下合成步骤和原来的合成路线一样。最终可以得到Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ。本发明专利技术的优越性在于：改进后的工艺工序简单，反应温和。在选用催化剂方面，普遍使用如碳酸钠、铁粉等易得、且价格便宜的催化剂。避免使用价格昂贵的原料如苄基氯甲酸酯。因而大大降低了生产成本，更有利于工艺生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物中间体的制备新工艺，具体为抗菌类药物Linezolid合成过程中所涉及的重要中间体(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇的合成新工艺。
技术介绍
(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇(以下称之为噁唑酮)是新一代抗菌药(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代-噁唑-5-甲基-乙酰胺(以下称之为Linezolid即利奈唑烷)在合成过程中所涉及到的重要中间体。Linezolid是一种最新的全合成化学抗菌药物，化学名称为(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代-噁唑-5-甲基-乙酰胺。它是20世纪90年代由pharmacia∝Upjohn公司，首先研制成功并于2000年在美国已批准上市的。Linezolid是第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，该药结构和作用机制独特，不易产生耐药性。具有广谱抗菌、毒性小、高度有效之特点。特别对其它抗菌物不能有效拟制的细菌，如甲氧西林耐药金葡萄(MRSA)，耐青霉素肺炎球菌，耐万古霉素肠球菌等有良好的抗菌效果。Linezolid从早期来抑制革兰氏阳性菌蛋白质的合成。作为第一类阻止早期革兰氏阳性菌蛋白质合成的抗生素。Linezolid有着广阔的发展前景，Linezolid用于治疗耐多种药物的G+菌和结核杆菌感染。对耐万古酶素肠球菌(VRE)引起的菌血病，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎、皮肤感染，以及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血病有良好的疗效，被认为是一种极具应用价值的新型抗菌剂。最近国内也开始了合成研究该药物抗菌谱广，抗菌活性强，细菌对这种药物与其它类合成药之间无交叉耐药性，而且还未发现病菌对此类药物的抗药性，因此，可以判定Linezolid将会在近年内被推广，并且会成为抗生素类的主打药物。目前世界上许多国家正在大力进行噁唑烷酮类药物的研究，因此研究(R)-N-(3-氟-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇合成的新工艺对我国噁唑烷类药物开发具有推动作用。(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇化合物，是最终产物Linezolid即利奈唑烷合成过程中的重要中间体。目前最典型的合成方法也就是WO 95/07071专利中公开的Linezolid的合成方法的前4步方法。Linezolid的合成方法如下所述(1)3-氟-4-吗啉苯基的合成；(2)3-氟-4-吗啉苯胺的合成；(3)N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成；(4)(R)-N-甲基醇的合成；(5)(R)-甲醇甲磺酸酯的合成；(6)(R)-甲基叠氮化合物的合成；(7)Linezolid的合成。反应式如下 吗啉 3，4-二氟硝基苯 3-氟-4-吗啉硝基苯 3-氟-4-吗啉苯胺 N-苄甲酸酯基-3-氟-4-吗啉苯胺 (R)-N-(3-氯-4-吗啉苯基)-噁唑酮甲基醇 (R)-N-(3-氯-4-吗啉苯基)-噁唑酮基甲基叠氮 (R)-N-(3-氯-4-吗啉苯基)-噁唑酮基-甲基乙酰胺该合成方法的主要缺陷在于1.原工艺路线较长，从工艺起始原料到最终的产品共经过七步反应，其中各步骤都要经过分离，提纯，干燥等工序。2.原工艺原料难得，价格也较高。3.原工艺中加氢还原是以10％的钯碳为催化剂，价格较高；环化反应要求温度为-78℃，反应条件严格。
技术实现思路
缩上所述开发高效、成本低的工艺路线是非常有必要的，本专利技术的目的在于提供合(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇的制备新工艺。现将改进后的工艺路线简述如下以吗啉和3，4-二氟硝基苯为原料，在有机相中反应缩合成3-氟-4-吗啉硝基苯；以铁粉为催化剂，以水为供氢剂在酸性环境中，用所述缩合生成的3-氟-4-吗啉硝基苯还原成3-氟-4-吗啉苯胺；以光气为酰化剂，将上述还原得到3-氟-4-吗啉苯胺酰化，得到3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯；在无水情况下，将光气酰化形成的3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯与(R)-缩水甘油丁酸酯在有机相反应生成(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2氧代-噁唑酮-5-甲基丁酸酯；以上述酯化—环化生成的(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2氧代-噁唑酮-5-甲基丁酸酯，在常温下和甲醇钠反应生成(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇。由于(R)-N-(3-氟-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇单独存在没有什么意义，其主要作用就是作为合成Linezolid的中间体。其上所述也可以作为合成Linezolid的前期工艺，以后的工艺步骤与公知技术的一致。本专利技术的优越性在于改进后的工艺工序简单，反应温和。在选用催化剂方面，普遍使用如碳酸钠、铁粉等易得、且价格便宜的催化剂。避免使用价格昂贵的原料如苄基氯甲酸酯。因而大大降低了生产成本，更有利于工艺生产。具体实施方式(1)缩合以吗啉和3，4-二氟硝基苯为原料，以Na2CO3为催化剂反应生成3-氟-4-吗啉硝基苯； (2)还原——酰化3-氟-4-吗啉硝基苯在催化剂铁粉和以水为供氢剂的作用下还原成3-氟-4-吗啉苯胺； (3)3-氟-4-吗啉苯胺，在无水的情况下然后经光气酰化得3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯 (4)腈酸酯化(缩合)3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯与(R)-缩水甘油丁酸酯在无水的情况下环化生成(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基丁酸酯； (5)环化等(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基丁酸酯常温下和甲醇钠反应生成(R)-N-(3-氟-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇。从该步反应向下合成步骤和原来的合成路线一样。最终可以得到Linezolid利奈唑烷。 主要实验仪器KDM调温电热套，电动搅拌机，数显调节仪，接触调压器，恒温磁力搅拌器，电子天平，真空干燥箱，真空泵，超级恒温水浴，旋转式蒸发仪，紫外可见分光光度计，红外分光光度计，核磁共振仪，元素分析仪，数字熔点仪。实验药品吗啉，3.4-二氟硝基苯(天津市科密欧化学试剂开发中心)，四氯甲烷，20％发烟浓硫酸，甲苯，(R)-缩水甘油丁酸酯，溴化锂，无水碳酸钠，亚硫酸氢钠，氯化铵，盐酸均为分析纯。实施例(1)合成3-氟-4-吗啉硝基苯将20ml 3，4-二氟硝基苯(0.18mol)溶于50mL C2H5OH中并在溶液中加入0.5g无水Na2CO3。将19ml(0.20mol)吗啉用50mL C2H5OH稀释后加入以上溶液，在回流状态下(t＝79℃)反应6h，反应液为微橙黄色。冷却后过滤，得黄色固体，将母液蒸馏，得到少量橙色固体，固相合并，用120ml水洗涤两次，真空干燥50min(真空度0.95，t＝85℃)得黄色固体33.1g。将以上固体用乙酸乙酯重结晶后，放于黑暗处保存，以防变色，收率为81.11％，在显微镜在观察为黄色片状透明晶体，在数字熔点测定仪测定熔点为mp111.7-112.5℃。(文献值mp 111-112℃)收率91.11％(2)合成3-氟-4-吗啉苯胺在200ml水中加入10g还原铁粉，0.5gNH4Cl，4ml浓HCl(36％)加热至98℃，加入5g3-氟-4-吗啉硝基苯，反应1小时后，再加入3g3-氟-4-吗啉硝基苯，1小时后第三次加入2g，补加1.5g铁粉和少许氯化铵，控温在98℃，搅拌状态下反本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ｒ）－Ｎ－（３－氟－４－吗啉苯基）－噁唑酮－５－甲基醇制备工艺，其特征在于由下述步骤完成：以吗啉和３，４－二氟硝基苯为原料，在有机相中反应缩合成３－氟－４－吗啉硝基苯；以铁粉为催化剂，以水为供氢剂在酸性环境中，用所述缩合生 成的３－氟－４－吗啉硝基苯还原成３－氟－４－吗啉苯胺；以光气为酰化剂，将上述还原得到３－氟－４－吗啉苯胺酰化，得到３－氟－４－吗啉苯异腈酸酯；在无水情况下，将光气酰化形成的３－氟－４－吗啉苯异腈酸酯与（Ｒ）－缩水甘油丁酸酯在 有机相反应生成（Ｒ）－Ｎ－（３－氟－４－吗啉苯基）－２氧代－噁唑酮－５－甲基丁酸酯；以上述酯化－环化生成的（Ｒ）－Ｎ－（３－氟－４－吗啉苯基）－２氧代－噁唑酮－５－甲基丁酸酯，在常温下和甲醇钠反应生成（Ｒ）－Ｎ－（３－氟－４－吗啉苯 基）－噁唑酮－５－甲基醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄强，李华，牛柏林，班春兰，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]