具有CRF活性的稠合的嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通常是ＣＲＦ－１受体拮抗剂且由式Ⅰ代表的化合物，其中Ｘ↑［１］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，ｎ是０至２，且Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如说明书中所定义，或单独的异构体、异构体的外消旋或非－外消旋混合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和将它们用作治疗剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作治疗剂和用于制备作为治疗剂的药物的具有CRF活性的稠合的嘧啶衍生物、相关的药物组合物，及其制备方法。更准确而言，本专利技术涉及CRF受体拮抗剂，更具体地涉及式I的CRF受体拮抗剂化合物， 其中，X1是(CH2)n，其中n＝0至2；R1是(i)C1-10烷基或C2-10链烯基，任选被选自下组的取代基取代羟基、氰基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)芳基氨基和苯基，所述苯基任选地被1-3个独立地选自下组的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(ii)C3-7环烷基，其任选地被C1-3烷基或羟基取代，(iii)C3-7环烷基-C1-3烷基或C3-7环烯基-C1-3烷基，(iv)C4-12双环或三环烷基，(v)C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-3烷基，其任选地被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-6烷基取代，或者杂环烷基部分中的CH2可以被C＝O替换，(vi)苯并稠合的C5-7环烷基，(vii)苯基或杂芳基，所述苯基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自下组的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(viii)萘基，(ix)杂芳基-C1-6烷基，所述杂芳基-C1-6烷基任选地被1-3个选自下组的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，(x)1，2-二苯基乙基，(xii)C1-3烷氧基-C1-6烷基，或，(xiii)芳氧基-C1-6烷基，所述芳氧基任选地被1-3个选自下组的取代基取代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤素；R2是C1-6烷基或C1-3卤代烷基；R3是(i)氢，(ii)C1-6烷基，其任选地被羟基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基取代，(iii)C3-6链烯基，(iv)C3-7环烷基，(v)C3-7环烷基-C1-3烷基，(vi)C3-7环烯基，(vii)C3-7环烯基-C1-3烷基，(viii)苄基，其任选地被1-3个独立地选自下组的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；且，R4是芳基，任选地被1-3个独立地选自下组的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基，和，单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐。现已惊讶地发现，通式I化合物是CRF受体拮抗剂。式I化合物的特征是具有有价值的治疗性质。它们可以用于治疗或预防CRF受体介导的疾病。促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)或激素(CRH)是由脑中特定的下丘脑核合成的几种神经激素之一，它在脑中激活阿黑皮素原(POMC)基因的转录，导致从垂体前叶细胞释放促肾上腺皮质激素(ACTH)和β-内啡肽(vale等，Science 213，1394-1397(1981))。CRF的基本功能是使生物体对各种应激物如物理创伤、免疫系统刺激和社会交互作用产生适当的反应。通过作用于其中广泛分布着CRF神经元的脑中的高中心、特别是皮质区，CRF还具有CNS作用。CRF据信是免疫、中枢神经、内分泌和心血管系统之间通信的关键中间物(Sapolsky等，Science 238，522-524(1987))。本领域中已经描述了CRF在整合免疫系统对生理学、心理学和免疫学应激物的反应方面所起的作用，例如J.E.Blalock，Physiological Reviews 69，1(1989)和J.E.Morley，Life Sci 41，527(1987)。CRF是控制下丘脑-垂体-肾上腺轴的主要激素。CRF通过至少2种不同的G-蛋白偶联的受体亚型(它们的解剖学分布和对肽配体的反应有差别)发挥其药理学活性。已经观察到这2种亚型的不同的剪接修饰体(J.Saunders和J.P.Williams，“肾上腺皮质激素释放因子的研究新进展”，Ann，Rep.Med.Chem.2001 3621-30)。第一种CRF受体拮抗剂是肽(见例如Rivier等.，美国专利No.4,605,642；Rivier等.，Science 1984 224889)。虽然这些肽证实了CRF受体拮抗剂可以减弱对CRF的药理学反应，但肽CRF受体拮抗剂仍然具有肽治疗剂的常见缺点，包括缺乏稳定性，且口服活性有限。最近，已经报道了小分子CRF受体拮抗剂(Saunders和Williams，同上；D.E.Grigoriadis等.，“CRF受体结构、功能和治疗干预潜力”，Curr.Med.Chem.-Central Nervous System Agents 2001 163-97；D.A.Gutman等，“作为新的心理治疗剂的肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂”，Drugs of the Future 2000 25(9)923-31)。CRF拮抗剂可以有效地治疗广范围的应激相关性疾病，心境障碍如抑郁、重度抑郁症、单发性抑郁、复发性抑郁、儿童虐待诱导的抑郁、产后抑郁、情绪不良、两极型障碍和躁郁性气质；慢性疲劳综合症；饮食障碍如肥胖、食欲缺乏和狂食症；泛化性焦虑障碍；惊慌性障碍；恐怖症；强迫性障碍；创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)；痛知觉如肌纤维痛(fibromyalgia)；头痛；应激诱导的胃肠功能障碍如肠易激综合征(IBS)、结肠过敏症或痉挛性结肠；出血性应激反应；溃疡；应激诱导的精神病发作；炎性障碍如类风湿性关节炎和骨关节炎；哮喘；银屑病；变态反应；早产；高血压；充血性心力衰竭；睡眠障碍；神经变性疾病如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森病和亨廷顿氏舞蹈病；头或脊髓创伤；缺血性神经元损伤；兴奋毒性(excitotoxic)神经元损伤；癫痫；中风；心理社会矮小病；化学品依赖性和成瘾；药物和酒精戒断症状；应激诱导的免疫功能障碍；免疫抑制和应激诱导的感染；心血管或心相关疾病；生育力问题；和/或人免疫缺陷病毒感染。相应地，临床数据表明CRF受体拮抗剂可以代表新型的抗抑郁药和/或抗焦虑药，其可以用于治疗表现出CRF分泌过多的神经精神障碍。已经报道5，8-二氢-6H-吡啶并嘧啶-7-酮具有多种药理学活性。WO 200259083(J.L.Adams等)公开了作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｘ↑［１］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，其中ｎ＝０至２；Ｒ↑［１］是（ｉ）Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［２－１０］链烯基，其任选地被选自下组的取代基取代：羟基、氰基、氨基、Ｃ↓ ［１－３］烷基氨基、Ｃ↓［１－３］二烷基氨基、（Ｃ↓［１－３］烷基）芳基氨基和苯基，所述苯基任选地被１－３个独立地选自下组的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［１－６］烷基羰基，（ｉｉ）Ｃ↓［３－７］环烷基，其任选地被Ｃ↓［１－３］烷 基或羟基取代，（ｉｉｉ）Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［３－７］环烯基－Ｃ↓［１－３］烷基，（ｉｖ）Ｃ↓［４－１２］双环或三环烷基，（ｖ）Ｃ↓［３－７］杂环烷基或Ｃ↓［３－７］杂环烷基－Ｃ↓［１－３］ 烷基，其任选地被Ｃ↓［１－３］烷基、苯基或苯基－Ｃ↓［１－６］烷基取代，或者杂环烷基部分的ＣＨ↓［２］可以被Ｃ＝Ｏ替换，（ｖｉ）苯并稠合的－Ｃ↓［５－７］环烷基，　（ｖｉｉ）苯基或杂芳基，所述苯基和杂芳基任选地被１－３个独立 地选自下组的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、亚甲二氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［１－６］烷基羰基，（ｖｉｉｉ）萘基，（ｉｘ）杂芳基－Ｃ↓［１－６］烷基，所述杂芳基－Ｃ↓［１－６］烷基任选地被１－３个选自下组的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［ １－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［１－６］烷基羰基，（ｘ）１，２－二苯基乙基，（ｘｉｉ）Ｃ↓［１－３］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基，或（ｘｉｉｉ）芳氧基－Ｃ↓［１－６...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C欧阳，RC舍恩菲尔德，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]