制备取代的吡唑的方法技术

本发明专利技术一般涉及制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体和该取代的吡唑与互变体的盐的方法。取代的吡唑在结构上相当于式（Ⅰ），其中Ｒ↑［３Ａ］、Ｒ↑［３Ｂ］、Ｒ↑［３Ｃ］、Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］、Ｙ↑［４］和Ｙ↑［５］是如说明书所定义的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备取代的吡唑、包括该取代的吡唑的互变体和该取代的吡唑与互变体的盐的方法。本专利技术也涉及组合物(包括制备这类组合物的方法)，包含可以在这样一种方法中用作中间体的化合物。本专利技术另外涉及药物组合物(包括制备这类组合物的方法)，包含由这样一种方法制备的取代的吡唑、互变体和药学上可接受的盐。本专利技术进一步涉及使用由这样一种方法制备的化合物、互变体和药学上可接受的盐治疗各种病症。
技术介绍
有丝分裂原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化作用活化它们的底物。这些激酶被多种信号活化，包括营养与渗透应力、UV光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子。p38MAP激酶组是各种同工型的MAP家族，包括p38α、p38β和p38γ。这些激酶负责磷酸化和活化转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)以及其他激酶(例如MAPKAP-2和MAPKAP-3)。p38同工型被细菌脂多糖、物理与化学应力和促炎性细胞因子所活化，包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)。p38磷酸化的产物介导炎性细胞因子的产生，包括TNF、IL-1和环加氧酶-2。据信p38α激酶能够导致下列病症或者对其后果有贡献，例如一般性炎症；关节炎；神经炎症；疼痛；发热；肺障碍；心血管疾病；心肌病；中风；缺血；再灌注损伤；肾再灌注损伤；脑水肿；神经创伤与脑创伤；神经变性障碍；中枢神经系统障碍；肝疾病与肾炎；胃肠病症；溃疡性疾病；眼部疾病；眼科病症；青光眼；眼组织急性损伤与眼创伤；糖尿病；糖尿病性肾病；皮肤相关性病症；病毒与细菌感染；由感染引起的肌痛；流感；内毒素性休克；中毒性休克综合征；自体免疫疾病；骨吸收疾病；多发性硬化；女性生殖系统障碍；病理性(但非恶性)病症，例如血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死；良性与恶性肿瘤/赘生物，包括癌症；白血病；淋巴瘤；系统性红斑狼疮(SLE)；血管生成，包括赘生物；和瘤转移。TNF是主要由活化单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过度或失调的TNF产生(特别是TNF-α)已在介导大量疾病中有牵连。例如，据信TNF能够导致下列病症或者对其后果有贡献炎症(例如类风湿性关节炎和炎性肠疾病)、哮喘、自体免疫疾病、移植物排斥、多发性硬化、纤维变性疾病、癌症、发热、牛皮癣、心血管疾病(例如缺血后再灌注损伤和充血性心力衰竭)、肺疾病(例如氧过多性肺泡损伤)、出血、凝血、放射性伤害、和见于感染与脓毒病和休克期间的急性期反应(例如脓毒性休克和血液动力性休克)。活性TNF的慢性释放能够导致恶病质和食欲缺乏。TNF也可能是致命性的。TNF也已在感染性疾病中有牵连。这些疾病例如包括疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎。这些疾病还包括病毒感染，例如HIV、流感病毒、和疱疹病毒，后者包括单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯型疱疹病毒2型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎，等等。IL-8是另一种促炎性细胞因子，它是由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质细胞产生的。这种细胞因子与包括炎症在内的病症有关。IL-1是由活化单核细胞和巨噬细胞产生的，参与炎性反应。IL-1在很多病理生理性反应中扮演角色，包括类风湿性关节炎、发热和骨吸收减少。TNF、IL-1和IL-8影响多种细胞和组织，是多种病症的重要炎性介质。通过抑制p38激酶而抑制这些细胞因子在控制、减少和减轻很多这些疾病状态中是有益的。以前已经描述过各种吡唑在美国专利No.4,000,281中，Beiler和Binon报道了4，5-芳基/杂芳基取代的吡唑，具有对抗RNA和DNA病毒的抗病毒活性，例如粘液病毒、腺病毒、鼻病毒和各种疱疹类病毒。WIPO国际公报No.WO 92/19615(公布于1992年11月12日)描述了作为新颖杀真菌剂的吡唑。在美国专利No.3,984,431中，Cueremy和Renault报道了具有抗炎活性的吡唑-5-乙酸衍生物，具体描述了乙酸。在美国专利No.3,245,093中，Hinsgen等报道了制备吡唑的方法。WIPO国际公报No.WO 83/00330(公布于1983年2月3日)描述了制备二苯基-3，4-甲基-5-吡唑衍生物的方法。WIPO国际公报No.WO 95/06036(公布于1995年3月2日)报道了制备吡唑衍生物的方法。在美国专利No.5,589,439中，T.Goto等报道了四唑衍生物和它们作为除草剂的用途。EP 515,041报道了作为新颖农业杀真菌剂的嘧啶基取代的吡唑衍生物。日本专利4,145,081报道了作为除草剂的吡唑甲酸衍生物。日本专利5,345,772报道了抑制乙酰胆碱酯酶的新颖吡唑衍生物。吡唑已被报道可用于治疗炎症。日本专利5,017,470报道了吡唑衍生物的合成，它们作为抗炎药、抗风湿药、抗菌药和抗病毒药。EP 115640(公布于1983年12月30日)报道了作为血栓烷合成抑制剂的4-咪唑基-吡唑衍生物，具体描述了3-(4-异丙基-1-甲基环己-1-基)-4-(咪唑-1-基)-1H-吡唑。WIPO国际公报No.WO 97/01551(公布于1997年1月16日)报道了作为腺苷拮抗剂的取代的吡唑，具体描述了4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基)-3-苯基吡唑。在美国专利No.5,134,142中，Matsuo等报道了具有抗炎活性的1，5-二芳基吡唑。在美国专利No.5,559,137中，Adams等报道了作为细胞因子抑制剂用于治疗细胞因子疾病的(1，3，4-取代的)吡唑，具体描述了3-(4-氟苯基)-1-(4-甲亚磺酰基苯基)-4-(4-吡啶基)-5H-吡唑。WIPO国际公报No.WO 96/03385(公布于1996年2月8日)报道了具有抗炎活性的3，4-取代的吡唑，具体描述了3-甲磺酰基苯基-4-芳基吡唑和3-氨基磺酰基苯基-4-芳基吡唑。Laszlo et al.，Bioorg.Med.Chem.Letters，8(1998)2689-2694描述了作为p38激酶抑制剂的某些呋喃、吡咯和吡唑酮，特别是3-吡啶基-2，5-二芳基吡咯。WIPO国际公报No.WO 98/52940(PCT专利申请No.US98/10436，公布于1998年11月26日)报道了吡唑、含有这些吡唑的组合物和使用这些吡唑治疗p38-介导障碍的方法。WIPO国际公报No.WO 00/31063(PCT专利申请No.US99/26007，公布于2000年6月2日)也报道了吡唑、含有这些吡唑的组合物和制备吡唑的方法。鉴于吡唑在若干病理性病症(特别是与p38激酶活性、TNF活性和/或环加氧酶-2活性有关的那些)预防和治疗中的重要性，继续需要。下文描述这样一种方法。专利技术概述本专利技术涉及制备一种取代的吡唑的方法，它们趋于抑制p38激酶活性、TNF活性和/或环加氧酶-2活性。因此，简而言之，本专利技术部分地涉及制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法。取代的吡唑在结构上相当于式(I) 这里R3A、R3B和R3C独立地选自由氢、卤素本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：　　　　该取代的吡唑在结构上相当于式（Ⅰ）：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）；　　　　该方法包含合并一种六氢异烟酸酯与一种酸酐；　　　　该六氢异烟酸酯在结构上相当于式（Ⅵ）：　　　　＊＊＊　　（Ⅵ）；　　　　该酸酐在结构上相当于式（Ⅴ）：　　　　＊＊＊　　（Ⅴ）；　　　　Ｒ↑［Ａ］是烷基；　　　　Ｒ↑［３Ａ］、Ｒ↑［３Ｂ］和Ｒ↑［３Ｃ］独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基组成的组，其中：该烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基和氰基组成的组；　　　　Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］、Ｙ↑［４］和Ｙ↑［５］有一个是＝Ｃ（Ｒ↑［４］）－；且　　　　Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］、Ｙ↑［４］和Ｙ↑［５］有一个是＝Ｎ－；且　　　　Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］、Ｙ↑［４］和Ｙ↑［５］有三个独立地选自由＝Ｃ（Ｈ）－和＝Ｎ－组成的组；且　　　　Ｒ↑［４］选自由氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、碳环基、碳环基烷基、碳环基链烯基、碳环氧基、碳环基烷氧基、碳环氧基烷基、碳环硫基、碳环基亚磺酰基、碳环基磺酰基、杂环硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、碳环基烷氧基、碳环基杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂环基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环氨基、杂环氨基、氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、碳环氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基碳酰氨基、烷氧基碳环氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环氨基、烷基氨基羰基、烷基碳酰氨基、肼基、烷基肼基和碳环基肼基组成的组；其中这类基团的任意可取代成员可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KC艾尔伦，DK安德森，JE鲍尔杜斯，T伯洛夫，JD克拉克，DR杜克歇勒，AD埃德尼，T费维戈，S昆达，JP劳森，PH劳，LL迈德德莫特，MK毛，JL莫伊，P穆迪帕尔利，W奈恩格，SR塞尔尼斯，CB塞莫尔，TC施尔克，S维斯瓦纳斯，JK沃尔克，G亚拉曼奇利，
申请(专利权)人：法玛西雅公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]