本发明专利技术涉及结构式（Ⅰ）的化合物栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物。本发明专利技术还涉及该化合物的制备方法，以及该化合物在治备治疗包括阿尔茨海默病（抗老年性痴呆）等多种神经退行性疾病的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药
，主要涉及一种栀子苷含氮衍生物及其制备方法与应用，尤其涉及一种栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物及其制备与应用。
技术介绍
栀子苷属于环烯醚萜苷类，有利胆、改善肝脏和胃肠功能等作用，也具有很强的抗氧化作用。由于有些环烯醚萜苷已被证实是单萜吲哚生物碱的前体，基于环烯醚萜苷的生物碱合成成为一个研究热点(Leonard J，Recent progress in the chemistry ofmonoterpenoid indole alkaloids derived from secologanin，Natural ProductReport.，1999，16319-338)。对栀子苷元(genipin，京尼平)与胺类成分的反应，也进行了很多尝试(Fujikawa S，Fukui Y，Koga K，et al，Structure of genipocyanin G1，aspontaneous reaction product between genipin and glycine.Tetrahedron Letters，1987，28(4)4699-4700)。也有人用细菌转化的方法获得栀子苷元的胺化产物(Kawata Y，Hattori M，Akao T，et al，Formation of nitrogen-containing metabolites from geniposide and gardenosideby human intestinal bacteria，Planta Medica，1991，57536-542)。生物碱石杉碱甲(Huperzine A)是从我国中草药蛇足石杉中提取到的一种高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，能够改善多种认知功能缺陷动物的学习、记忆功能，在国内已经广泛应用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的治疗。石杉碱甲对多发梗死性痴呆、血管性痴呆、弱智等的学习、记忆障碍也有治疗作用。研究提示，石衫碱甲具有治疗包括阿尔茨海默病的多种神经退行性疾病的潜在作用(章海燕，唐希灿，石杉碱甲具有治疗神经退行性疾病的前景药物，上海医药2003，24(3)112-119)。为寻找更有效的药物，石杉碱甲结构修饰改造方面的工作也进行了很多，曾繁星等综述了石杉碱甲的合成及结构改造研究进展，表明石杉碱甲的结构修饰及结构简化类似物活性均低于(-)-HupA本身(曾繁星，蒋华良，杨玉社等，石杉碱甲的合成及结构改造研究进展，化学进展2000，12(1).63-76)；Campiani等人将石杉碱甲的吡啶环替换为苯酚或儿茶酚基团，发现乙酰胆碱酯酶抑制活性显著下降(Campiani G，Kozikowski A.P，Wang S，etal.Synthesis and anticholinesterase activity of huperzine A analogues containing phenol andcatechol replacements for the pyridone rine.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1998，81413-1418.)；只有Carlier等人合成的石杉碱甲—他可林结构杂合体(同时具有石杉碱甲和他可林的部分结构)显示乙酰胆碱酯酶抑制活性有所增强(Carlier P.R，Du D，Han Y，et al.Potent，easily synthesized Huperzine A-Tacrine hybrid acetylcholinesteraseinhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1999，92335-2338.)。近来有研究表明栀子苷元(genipin，京尼平)对PC12h细胞等旁神经元有显著的神经性活性，对海马神经元给予京尼平20～40μM的量进行细胞培养，连续2天，结果发现可增加乳酸去氢酶的释放，从形态学上可以观察到有效防止引起Alzheimer病的淀粉样β蛋白(Aβ)的神经毒性，但京尼平苷效果不大。在PC12h细胞中，京尼平诱导神经生长效果明显，适度增加京尼平，细胞中NADPH-硫辛酰胺脱氢酶活性和神经元可接纳的一氧化氮合成酶(NOS)蛋白增加，NO供体诱导神经增殖(Yamazaki M.，Chiba K.，Mohri T.，et al.Activation of the mitogen-activated protein kinase cascade through nitricoxide synthesis as a mechanism of neuritogenic effect of genipin in PC 12h cells.Journal ofNeurochemistry，2001，79，45-54)。而且，现在有研究证实京尼平作为交联剂形成的生物可降解凝胶作神经桥非常适合神经再生，京尼平的神经元活性也起了一定作用(Chen Y，Chang J，Cheng Ch，et al.An in vivo evaluation of a biodegradable genipin-cross-linkedgelatin peripheral nerve guide conduit material，Biomaterials 2005，263911-3918)。鉴于上述栀子苷元胺化反应的基础，及栀子苷元与石杉碱甲在神经系统所表现的保护、治疗作用，有必要设计进行栀子苷元与石杉碱甲的还原胺化反应，以期获得更好的神经系统治疗药物。经文献检索，目前尚未见栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物的报导。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术要解决的问题之一是针对目前单纯石杉碱甲结构改造不能显著改善药效的现状，提供一种栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物和其制备方法；本专利技术要解决的问题之二是提供栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物在制备治疗包括阿尔茨海默病(抗老年性痴呆)等多种神经退行性疾病的药物中的应用。本专利技术所述的栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物用下述结构式(I)表示 上述化合物为白色粉末，分子式C26H30N2O4；分子量434；高效液相色谱分离流动相甲醇—水(7∶3)，流速3ml/min，保留时间50min。13CNMR中显示26个碳信号，其中2个分布于连杂原子羰基信号区δ160-180ppm，δ100-150ppm区的6对不饱和碳原子指示6个双键。1HNMR显示18组信号，共28个氢，包括三组甲基信号。上述的化合物的制备方法，步骤如下(1)制备栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物将石杉碱甲和栀子苷苷元等摩尔混合，溶解于无水溶剂中，加入过量还原剂，在50～80℃油浴条件下，搅拌反应40～80小时后，以常规方法浓缩、蒸干，得到栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物；(2)栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物的分离纯化将上述反应得到的栀子苷元石杉碱甲还原胺化产物以常规萃取方法除去过量还原剂，采用高效液相制备色谱手段，进行分离纯化，得纯品。其中，步骤(1)所述的无水溶剂优选为甲醇、四氢呋喃或二本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：娄红祥，刘小红，范培红，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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