本发明专利技术公开了利用黑色素聚集激素（ＭＣＨ）拮抗剂治疗肥胖症、代谢紊乱、摄食障碍（例如饮食过多）以及糖尿病的方法，还公开了是黑色素聚集激素（ＭＣＨ）拮抗剂的新化合物。在其它方面，本发明专利技术涉及包含这样的ＭＣＨ拮抗剂的药用组合物以及制备这样的化合物的方法。本发明专利技术化合物通常具有式（Ⅰ）结构，各取代基在说明书中定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及黑色素聚集激素(MCH)拮抗剂及其在代谢紊乱和摄食障碍治疗中的用途、具有MCH受体调节活性的新化合物、包含一种或多种这样的调节剂的药用组合物、制备这样的调节剂的方法以及使用这样的调节剂治疗肥胖症、糖尿病和相关疾病的方法。
技术介绍
MCH环状肽在十年前首先从硬骨鱼中鉴定，它调节硬骨鱼的颜色变化。近来，MCH已被作为研究主题，研究它作为哺乳动物饮食行为调节剂的可能性。正如Shimada等，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673的报道，MCH-缺乏的小鼠因为hypophagia(进食减少)使得体重减轻并消瘦。由他们的发现来看，说明MCH拮抗剂可有效用于治疗肥胖症。美国专利5,908,830公开了治疗糖尿病或肥胖症的联合疗法，该疗法涉及给予提高代谢率的药物以及改善进食行为的药物，后者的例子是MCH拮抗剂。此外，MCH受体拮抗剂还可用于治疗抑郁症和/或焦虑症。Borowksy等，Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)。U.S.5,883,096、U.S.5,889,006、U.S.6,037,352、U.S.6,043,255、U.S.6,288,068和U.S.6,498,168公开了用作毒蕈碱拮抗剂的取代的苄基-哌嗪。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供一种治疗方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者具有MCH拮抗剂活性的以下结构式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物、它们的异构体或外消旋混合物 其中Ar为芳基、R11-取代的芳基、杂芳基、R11-取代的杂芳基、杂芳烷基或R11-取代的杂芳烷基；R1为-C(O)-芳基、-O-烷基、卤基、芳基、R10-取代的芳基、杂芳基、R10-取代的杂芳基、杂芳烷基、R10-取代的杂芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、-C≡C-芳基， 或 R2和R3各自独立选自氢、烷基、芳基和杂芳基；R4为氢或烷基；R5为烷基、芳基、环烷基、 或 R6为氢、烷基、R10-取代的烷基或烯基；R7为氢，或者R7为1-3个取代基，每个R7独立选自烷基或R10-取代的烷基；R8为氢、烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-芳基或-C(O)R9；R9为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基或R10-取代的杂芳基；R10为1-4个部分，每个R10可为相同或不同，各个R10独立选自烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基-、卤代烷氧基、卤代烷基、卤基、杂环基、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2或者相邻碳上的两个R10部分可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R11为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤基。本专利技术还涉及药用组合物，该组合物包含至少一种式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗代谢紊乱(例如肥胖症)和摄食障碍(例如饮食过多)。在一个方面，本专利技术还涉及治疗肥胖症的药用组合物，该组合物包含治疗肥胖症用量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。专利技术详述本专利技术涉及一种或多种结构式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其中各个部分在上文中介绍。本专利技术一方面是一种治疗代谢紊乱、摄食障碍或糖尿病的方法，该方法使用至少一种具有以下结构的式I化合物 R1为-C(O)-芳基、-O-烷基、卤基、芳基、R10-取代的芳基、杂芳基、R10-取代的杂芳基、杂芳烷基、R10-取代的杂芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、-C≡C-芳基， 或 R2和R3为氢、烷基或芳基；R4为氢或烷基；R7为氢，或者R7为独立选自以下的取代基烷基或R10-取代的烷基；R9为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基或R10-取代的杂芳基；R10为上文中的定义。在以上治疗方法的其它方面中，使用式I化合物，其中R1为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基、R10-取代的杂芳基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、杂芳烷基或R10-取代的杂芳烷基；R2为氢；R3为甲基；R4为氢或甲基；R5为 R8为-C(O)R9；R9为杂芳基或R10-取代的杂芳基。以上治疗方法的其它方面包括所述式I化合物具有以下结构的方法 其中R1选自以下基团 和 R4、R6和R7为甲基；R8为-C(O)R9；R9为 或 R12为乙基、丙基、丁基或环丙基甲基。以上治疗方法的另一方面包括使用式I化合物其中R9为 式I的其它实施方案包括式I化合物选自实施例1-20的治疗方法。本专利技术要求保护的其它实施方案包括用式I化合物的治疗方法，其中所述摄食障碍是饮食过多，代谢紊乱是肥胖症。另一个实施方案是治疗肥胖症相关病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。肥胖症相关病症的具体例子包括但不限于II型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症或高血压。另一个实施方案包括治疗摄食障碍的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和第二种化合物，所述第二种化合物是选自β3激动剂、拟甲状腺素药(thryomimeticagent)、食欲抑制剂和NPY拮抗剂的抗肥胖药和/或食欲抑制剂；其中所述用量的第一种和第二种化合物产生所要求的效果。本专利技术其它实施方案是具有以下结构的式I化合物 其中R1选自以下基团 和 R4、R6和R7为甲基；R8为-C(O)R9；R9为 或 R12为乙基、丙基、丁基或环丙基甲基。式I化合物的其它优选实施方案包括选自实施例1-20的化合物。除非另有说明，否则下面的定义适用于整个说明书以及权利要求书。这些定义既适用于术语的单独使用，又适用于与其它术语结合使用。因此，“烷基”的定义不仅适用于“烷基”本身，同样适用于“烷氧基”、“环烷基”等的“烷基”部分。在上文以及整个说明书中使用时，除非另有说明，否则以下术语应当理解为以下的含义“烯基”是指这样的脂族烃基含至少一个碳碳双键，可以是直链或支链并且在链中含约2至约15个碳原子。优选的烯基在链中含约2至约12个碳原子；更优选在链中含约2至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接到线性烯基链。“低级烯基”是指链中含约2至约6个碳原子的直链或支链烯基。合适烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基具有上文介绍的含义。合适烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。烷基通过醚氧连接到相邻部分。合适烷氧基的非限制性例子包括丙氧基、乙氧基和丁氧基。“烷基”是指可以为直链或支链的脂族烃基并且链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含约1至约6个碳原子。支链是指诸如甲基、乙基或丙基的一个或多个低基烷基连接到线性烷基链。“低级烷基”是指链本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗代谢紊乱、摄食障碍或糖尿病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式Ⅰ化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、异构体或外消旋混合物：＊＊＊Ⅰ其中Ａｒ为芳基、Ｒ↑［１１］－取代 的芳基、杂芳基、Ｒ↑［１１］－取代的杂芳基、杂芳烷基或Ｒ↑［１１］－取代的杂芳烷基；Ｒ↑［１］为－Ｃ（Ｏ）－芳基、－Ｏ－烷基、卤基、芳基、Ｒ↑［１０］－取代的芳基、杂芳基、Ｒ↑［１０］－取代的杂芳基、杂芳烷基、Ｒ↑［１０］－取代的杂 芳烷基、烷基、Ｒ↑［１０］－取代的烷基、芳烷基、Ｒ↑［１０］－取代的芳烷基、－Ｃ≡Ｃ－芳基，＊＊＊Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立选自氢、烷基、芳基和杂芳基；Ｒ↑［４］为氢或烷基；Ｒ↑［５］为烷基、芳基、环烷基 、＊＊＊Ｒ↑［６］为氢、烷基、Ｒ↑［１０］－取代的烷基或烯基；Ｒ↑［７］为氢，或者Ｒ↑［７］为１－３个取代基，每个Ｒ↑［７］独立选自烷基或Ｒ↑［１０］－取代的烷基；Ｒ↑［８］为氢、烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－烷基、－ Ｃ（Ｏ）Ｎ－烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ－芳基或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］；Ｒ↑［９］为芳基、Ｒ↑［１０］－取代的芳基、杂芳基或Ｒ↑［１０］－取代的杂芳基；Ｒ↑［１０］为１－４个部分，每个Ｒ↑［１０］可以相同或不同，各个Ｒ↑［１０］独立选自 烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基－、卤代烷氧基、卤代烷基、卤基、杂环基、杂芳基、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２］、－ＮＣ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－ＮＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２］、－ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、－ＮＣ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＨＲ↑［２］、－ＮＯ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［２］和－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］或者相邻碳上的两个Ｒ↑［１０］部分可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Ｒ↑［１１］为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A帕拉尼，SA夏皮罗，HB若西恩，TA巴拉，JW克拉德，PB普什帕瓦纳姆，S李，M麦布里尔，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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