4,4-二取代的-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物、合成方法和应用技术

本发明专利技术涉及一类４，４－二取代的－３，４－二氢－２（１Ｈ）－喹唑啉酮类化合物、合成方法和用途。该化合物是具有如右结构式的化合物、或其立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐，该化合物的手性纯的异构体的合成方法主要通过有机小分子催化下甲基酮底物对环状三氟甲基酮亚胺底物的不对称加成反应得以实现。另外，通过该方法可以简便高效的构建目标化合物ＤＰＣ０８３当中的最为关键的含三氟甲基季碳手性中心。然后通过官能团的转化从而实现化合物ＤＰＣ０８３的合成。

【技术实现步骤摘要】
,－二取代的－3,－二氢－2(1h)－喹啉酮类化合物、合成方法和应用的制作方法
本专利技术涉及一种，-二取代的-3，-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物、合成方法和应用。
技术介绍
人体免疫系统缺陷病毒(HIV，Human immunodeficiency virus)易发生突变，这会导致耐药性的产生。众所周知，已经有一些转移酶抑制剂药物被发现且用于HIV及类似病的治疗，比如azidothymidine or AZT。DPC 961和DPC 083是第二代HIV非核苷类转移酶抑制剂(NNRTIs，non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors)，与已经上市的转移酶抑制剂药物Efavirenz(SustivaTM)相比有更强的活性。DPC-961和DPC 083目前正在进行临床研究测试(Journal of MedicinalChemistry vol.3，NO.10，2000，2019-2030)。已经有些方法被用于DPC 961和DPC 083的合成。这些已经报道的方法合成DPC 961和DPC 083是通过非对映体的分步重结晶拆分或着是通过底物控制的非对映选择性1，-加成，这些方法均需要采用手性辅基(Journal of OrganicChemistry vol.68，no.3，2003，75-761；Tetrahedron Letter vol.1，2000，3015-3019)。最近，WO 2001070707报道了一个手性配体控制的不对称加成方法用于合成DPC961。然而在该方法中需使用大大过量的手性配体和大大过量的强碱(lithiumalkyl和LHMDS)，且反应需在零下20℃进行，条件苛刻，不易工业化。由以上这些合成方法的可以注意到，第一目前还没有见过催化条件下构建这类含三氟甲基手性季碳中心的方法；第二合成这类化合物的主要策略是通过金属炔试剂对环状三氟甲基酮亚胺底物的不对称加成反应构建分子中最关键季碳手性中心，先合成化合物DPC961，DPC083的合成都是通过DPC961的还原来实现。这就直接导致了工艺条件的苛刻。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，-二取代的-3，-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物。本专利技术的目的还提供一种上述，-二取代的-3，-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成方法。本专利技术的另外一个目的是提供一种上述，-二取代的-3，-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的应用，制备非核苷类逆转录酶抑制剂DPC083。本专利技术还要解决的问题是提供一种新颖的通过有机小分子催化下甲基酮底物对环状三氟甲基酮亚胺底物的不对称加成反应简便高效的构建目标化合物DPC083当中的最为关键的含三氟甲基季碳手性中心的方法。产物的高光学活性及非常温和的反应条件使该工艺具有很好的工业化前景。本专利技术的，-二取代的-3，-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物具有如下结构式的化合物 其中其中R1选自卤素或C1-烷氧基；R2选自C1-10烷基或C3-7环烷基；P选自H、或保护基；n选自0、1、2、3或。当R2为环丙基时，该化合物可以看作合成DPC083的重要前体。本专利技术的化合物还可以是具有如下结构式 其中，R2选自C1-10烷基或C3-7环烷基；P选自H、或保护基；n选自0、1、2、3或。更进一步地说具有如下结构式 其中，P选自H、对甲氧基苄基、2，，6，三甲基苄基或乙酰叔丁酯基。还可以以下述化合物为例 或 本专利技术的，-二取代的-3，-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成方法如下a，在-0℃-+80℃的温度范围内，在非质子传递有机溶剂中，用结构式为 的酮亚胺与结构式为 的酮化合物在一种不包含金属的催化剂和存在和不存在二元酸作用下反应1～100小时得到结构式为 的化合物，上述的酮亚胺、酮化合物、催化剂和二元酸的摩尔比为1∶1～100∶0.05～30∶0～30；其中R1选自卤素或C1-烷氧基；R2选自C1-10烷基或C3-7环烷基；P选自H、或保护基；n选自0、1、2、3或；优选的是0、1或2；所述的保护基是-甲氧基苄基、2，，6，三甲基苄基或乙酰叔丁酯基。b，所述的催化体系是包含如下所示的一类化合物或该化合物任意不含金属的盐的形式的催化剂 脯氨酸、L-脯氨酸或D-脯氨酸；其中R1、R2、P、n和保护基如权利要求1所述；R3选自H、C1-的烷基、COOH、OH、C2-10的醚基、四氮唑基 CH2NCH8 CH2NCH8H+Cl- R或R5＝H；或者R和R5为苯基或CH2CH2CH2NC6H c，当采用 催化剂时，通常加入二元酸，如HOOCCHCHCOOH、 等；该催化剂与二元酸的摩尔比为1∶0-5～1；推荐摩尔比为1∶0.5～0.6。本专利技术的反应中，优选的反应温度是0℃-0℃，尤其推荐室温。d，当采用至少含有一个手性中心的 L-脯氨酸或D-脯氨酸作为催化剂时，反应产物是具有手性的化合物 或 e.本专利技术中采用的非质子传递有机溶剂可以是二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氧六环或1，2-二氯乙烷等，优选的是二甲基亚砜(DMSO)。f.通常采用过量的酮化合物，酮亚胺、酮化合物和催化剂的摩尔比为1∶1～100∶0.05～30，推荐摩尔比为1∶2～10∶0.10～20。采用本专利技术的方法，通常反应时间为1～100小时。g.为了帮助理解该反应，典型的反应式如下 式中R1，R2，R3，R，R5，P，n如前所述；h.当采用至少含有一个手性中心的 L-脯氨酸或D-脯氨酸作为催化剂时，推荐本专利技术用于不对称合成具有如下结构化合物的工艺 反应式如下 式中R1，R2，R3，R，R5，P，n如前所述j，进一步推荐本专利技术的配体用于不对称合成如下结构化合物的工艺，反应式如下 在这里催化剂 推荐为 或者 反应可以达到良好的对映选择性(70％～80％ee)再经过一次重结晶得到手性纯(＞99。9％ee)的光学活性产物。k.，尤其推荐本专利技术应用于合成如下结构关键中间体化合物的工艺 l.，本专利技术提供的关键中间体化合物可进一步应用DPC 083的合成，合成方法为 反应条件以及产率(a)P＝2，，6三甲基苄基方法A三氟醋酸，苯甲醚，70℃，20min，定量； P＝对甲氧基苄基方法B5当量硝酸铈氨，乙腈，水，室温，15min，83％(b)～5eq KBH，甲醇，室温，2小时，98％；(c)HMPA(与反应物质量比1∶10)，230℃，7～10min，70％(d)2eq苯硫酚(PhSH)，2eq偶氮二异丁氰(AIBN)，苯，回流8h，定量。综上所述，本专利技术提供了一种，-二取代的-3，-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物。该化合物经过简单的官能团转换便可合成非核苷类逆转录酶抑制剂DPC083。产物的高光学活性及非常温和的反应条件这些优点使该工艺具有很好的工业化前景。具体实施例方式以下实施例有助于理解本专利技术，但不限于此范围。实施例1(+/-)-6-氯代--(2-氧代丙基)--三氟甲基-3，-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝甲基) 室温下，将250mg(1mmol)化合物1溶解于2ml丙酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类４，４－二取代的－３，４－二氢－２（１Ｈ）－喹唑啉酮类化合物，其具有　　　　如下结构式：＊＊＊，　　　　其中，Ｒ↑［１］选自卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↑［２］选自Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｐ选自Ｈ、或保护基；ｎ选自０、１、２、３或４；所述的保护基是对甲氧基苄基、２，４，６，三甲基苄基或乙酰叔丁酯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜标，董佳家，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]