制备2-[(吡啶基)甲基]亚磺酰基取代的苯并咪唑和新型泮托拉唑氯化衍生物的方法技术

本发明专利技术提供一种方法，其包括将硫醚与约１．０５至约１．６摩尔当量的活性含氯氧化剂（优选次氯酸钠）和约２．５至约５．０摩尔当量的碱金属碱混合；及回收亚砜（优选为泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑或者雷贝拉唑）。所述方法还可进一步包括将亚砜与钠离子源（优选氢氧化钠）相接触，以产生亚砜的钠盐。本发明专利技术还涉及新型泮托拉唑氯化衍生物，包括５－（二氟甲氧基）－２－［［（３，４－二甲氧基－２－吡啶基）－氯甲基］亚磺酰］－１Ｈ－苯并咪唑和５－（二氟甲氧基）－２－［［（３，４－二甲氧基－２－吡啶基）－氯羟甲基］亚磺酰］－１Ｈ－苯并咪唑，以及制备它们的方法。本发明专利技术也涉及定量分析和鉴定含泮托拉唑和至少一种其他化合物的混合物中泮托拉唑之外化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过氧化2-硫代基取代的苯并咪唑制备2-亚磺酰基取代的苯并咪唑的方法，还涉及某些泮托拉唑氯化衍生物。
技术介绍
已知某些分子结构归入下式(I)的2-亚磺酰基取代的苯并咪唑可以在人中发挥抑制胃酸分泌的药理学作用 其中R1是氢、卤素、烷基、烷氧基(主要是氟取代烷氧基)、烷酰基或者乙氧甲酰；R2是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是氢、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；R4是氢、C1-C3烷基、C2-C5氟代烷基、C1-C3烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基。在它们当中，泮托拉唑——系统化学名称5-(二氟甲氧基)-2-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝5-OCF2H、R2＝OCH3、R3＝CH3和R4＝H，是美国专利第4,758,579号的对象。泮托拉唑是Wyeth-Ayerst Inc.公司在美国上市的商标为Protonix的药品的活性成分。Protonix被美国食品及药物管理局批准用于侵蚀性食道炎合并胃食管反流疾病(GERD)的短期治疗，以及侵蚀性食道炎和包括左-埃二氏综合征的病理性过度分泌症状的愈后维持治疗。根据Protonix的包装说明书，该产品含有以倍半水合物水合状态存在的泮托拉唑一钠盐(以下称泮托拉唑钠)。奥美拉唑——系统化学名称2-亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝5-OCH3、R2＝CH3、R3＝CH3和R4＝CH3，是美国专利第4,508,905号的对象。它由AstraZeneca公司以商标Prilosec上市，用于十二指肠溃疡、胃溃疡和GERD的治疗，侵蚀性食道炎的愈后维持治疗和病理性过度分泌症状的长期治疗。兰索拉唑——系统化学名称2-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝H、R2＝CH3、R3＝CH2CF3和R4＝H，是美国专利第4,628,098号的对象。兰索拉唑作为药物具有与泮托拉唑和奥美拉唑相似的功效。它由TAPPharmaceutical Products公司以商标Prevacid上市，用于十二指肠溃疡的短期治疗/幽门螺旋杆菌(H.Pylori)的根除以防止十二指肠溃疡复发，以及十二指肠溃疡的愈后维持治疗。雷贝拉唑——系统化学名称2-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，在分子式(I)中R1＝H、R2＝CH3、R3＝CH2CH2CH2OCH3和R4＝H，是美国专利第5,045,552号的对象。它由Janssen Pharmaceutica Products L.P.公司以商标AcipHex在美国上市，用于侵蚀性或者溃疡性GERD的治疗、GERD的愈后维持治疗以及症状性GERD的治疗。通过氧化式(II)硫醚制备式(I)的2-亚磺酰基取代的苯并咪唑是公知的，在美国专利第4,758,579号、第4,508,905号、第4,628,098号和第5,045,552号有讨论 其中R1、R2、R3、R4如前述式(I)所定义。′905号专利说明，式(II)硫醚中R1是氢、烷基、卤素或者甲氧甲酰基；R2是氢、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；R3是甲基、乙基、甲氧基乙基或者乙氧基乙基；R4是甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基，其氧化在选自以下的氧化剂存在下进行硝酸、过氧化氢、过酸、过酸酯、臭氧、四氧化二氮、亚碘酰苯、N-卤琥珀酰亚胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁酯、重氮双环--辛烷溴络合物、偏高碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、硝酸铈铵、溴、氯和磺酰氯。MCPBA(间氯过苯甲酸)是实施例中使用的氧化剂。′098号专利说明，对式(II)硫醚——其中R1是H、甲氧基或者三氟甲基；R2是氢或者甲基；R3是氢或者甲基；R4是C2-C5氟代烷基的氧化，所用氧化剂的实例是过酸，例如MCPBA、过乙酸、三氟过乙酸和过马来酸，或者亚溴酸钠或次氯酸钠或过氧化氢。MCPBA是′098号专利的实施例2中使用的氧化剂。′552号专利说明，式(II)硫醚的氧化——其中R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、低级烷氧羰基或者羧基；R2是氢或者低级烷基；R3是取代烷氧基烷基；R4是氢——可以按照普通的方法，使用例如过氧化氢、过乙酸、MCPBA、次氯酸钠或者次溴酸钠等氧化剂来进行。MCPBA是在所有相关实施例中使用的氧化剂。按照′579号专利中的总体论述，式(I)化合物——其中R1是完全或者主要被氟取代的C1-C3烷氧基基团，或者氯二氟甲氧基基团；R2是氢、C1-C3烷氧基基团或者C1-C3烷基基团；R3是C1-C3烷基基团；R4是氢、C1-C3烷氧基基团或者C1-C3烷基基团——可以通过在已知适合将硫化物氧化为亚砜的条件下氧化硫化物制得。′579号专利提及次卤酸盐(hypohalite)和过氧酸，例如过乙酸、三氟过乙酸、3，5-二硝基过苯甲酸、过马来酸和MCPBA。根据′579号专利的实施例6，2--5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-苯并咪唑 通过将2--5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-苯并咪唑溶解于15ml的二氧杂环己烷中，并加入2.5ml的1N氢氧化钠(NaOH)溶液来制备。在冷却至0°-5℃的同时，在2小时内滴加3ml浓度为8％的次氯酸钠(NaOCl)溶液与3.5ml的1N氢氧化钠溶液的混合物。加入5ml浓度为5％的硫代硫酸钠溶液后，将混合物浓缩至干，残余物用水吸收，所得混合物用磷酸盐缓冲液调节至pH7。将沉淀出的固体抽滤，干燥，用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶。收率报告为55％。回顾′579号、′905号、′098号和′522号专利的实施例，MCPBA似乎是实现将式(II)硫醚氧化成式(I)亚砜的优选氧化剂。然而，MCPBA容易使硫醚基团过氧化，导致产生式(III)砜。 过氧化问题已导致产生大量的文献，已提出许多温和的氧化剂来实现氧化作用WO 99/47514(过硼酸盐)；美国专利第5,391,752号(单过氧邻苯二甲酸镁)、第6,313,303号(过硼酸盐/酸酐或者金属催化剂或者N-卤代琥珀酰亚胺、1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲或者二氯异氰脲酸盐)；欧洲专利公开第484,265A号(钼酸铵)和第302,720号(氧化矾)；以及西班牙专利第539,793号(亚碘酰苯)、第540,147号(甲基亚碘酰苯)和第550,070号(高碘酸钠)。Jozef Drabowicz、Piotr Kielbasinski和Marian MikoLaJczyk在1988年前撰文评论说，当时的化学文献中只有一个关于使用无机次氯酸盐(NaOCl)将硫化物选择性氧化为亚砜的报导。Drabowicz J.；Kielbasinski，P.；MikoLaJczyk，M.“Synthesis of Sulphoxides”，Patai，S.；Rappoport，Z.；Stirling，C.The Syntheses of Sulphones and Sulphoxides，第249页(J.Wiley & SonsNew York 1988)。美国专利第6,423,846号公开了制备兰索拉唑的方法将2-羟甲基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，所述方法包括：ａ）在约５℃或者更低的温度下，将式（Ⅱ）硫醚在有机溶剂中的溶液或者混合物与约１．０５至约１．６摩尔当量的活性含氯氧化剂和约２．５至约５．０摩尔当量的碱金属碱混合，获得两相体系：＊＊＊（Ⅱ） 式（Ⅱ）中Ｒ↓［１］是氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，主要是氟取代的烷氧基、烷酰基或者乙氧甲酰基；Ｒ↓［２］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；Ｒ↓［３］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］氟代烷基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或者乙氧基乙基；Ｒ↓［４］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］氟代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、甲氧基乙氧基或者乙氧基乙氧基；ｂ）回收式（Ⅰ）亚砜＊＊＊（Ⅰ）　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］定义如前。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A利伯曼，C辛格，Y赖兹，V布劳德，N芬克尔斯泰因，K陈，G皮拉斯基，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]