本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的二芳基脲类化合物，含有这类化合物的药物组合物，以及这些化合物或组合物作为单一活性剂或与细胞毒素疗法联合用于治疗过度增殖性和血管发生性病症的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的化合物，含有这种化合物的药物组合物和这些化合物或组合物作为单一活性剂或与其它活性成分如细胞毒素治疗联合用于治疗过度增殖性和血管发生性病症的用途。
技术介绍
Ras信号传导途径的激活表示对细胞增殖、分化和转化具有重大影响的事件级联。Raf激酶作为Ras的下游效应器，被认为是这些信号由细胞表面受体向细胞核传导的关键传递器(Lowy，D.R.；Willumsen，B.M.Ann.Rev.Biochem.1993，62，851；Bos，J.L.CancerRes.1989，49，4682)。已经表明，通过向raf激酶给药去活抗体或通过共同表达主要的阴性raf激酶或主要的阴性MEK(raf激酶的底物)来抑制raf激酶信号传递途径并进而抑制活性ras的作用，可使已转化的细胞回复转向正常生长表型(参见Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等(Nature 1991，349，426-28)进一步表明，反义RNA对raf表达的抑制作用阻断细胞膜相关的致癌基因所引起的细胞增殖。类似地，raf激酶的抑制(通过反义寡脱氧核苷酸)已与体外和体内各种类型的人肿瘤生长的抑制相关联(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。Raf激酶活性的一些小分子抑制剂对于癌症的治疗是重要的活性剂(Naumann，U.；Eisenmann-Tappe，I.；Rapp，U.R.Recent Results CancerRes.1997，143，237；Monia，B.P.；Johnston，J.F.；Geiger，T.；Muller，M.；Fabbro，D.Nature Medicine 1996，2，668)。已经认识到，如果进行性肿瘤的生长超过1-2mm3的尺寸，肿瘤细胞必需一种功能性基质，即由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白和可溶因子组成的支持结构(Folkman，J.，SeminOncol，2002.29(6Suppl 16)，15-8)。肿瘤通过分泌可溶性生长因子如PDGF和转化生长因子-β(TGF-β)诱导基质组织形成，这些生长因子进而刺激宿主细胞分泌补体因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。这些刺激因子诱导新血管的形成或血管发生，从而带给肿瘤氧和营养物质，使其生长并向其提供转移的途径。人们认为某些针对抑制基质形成的治疗方法会抑制来源于各种组织类型的上皮肿瘤的生长(George，D.Semin Oncol，2001.28(5Suppl 17)，27-33；Shaheen，R.M.等，Cancer Res，2001，61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等.Cancer Res，1999.59(21)，5412-6)。但是，由于血管发生过程和肿瘤进展过程涉及多种生长因子及其复杂性，靶向于单一途径的活性剂可能效力有限。期望提供针对肿瘤用以在宿主基质中诱导血管发生的多种关键信号传导途径的治疗。这包括有效的基质形成刺激物PDGF(Ostman，A.和C.H.Heldin，Adv Cancer Res，2001，80，1-38)、成纤维细胞和内皮细胞的化学引诱剂和有丝分裂原FGF以及有效的血管生成调节剂VEGF。PDGF是另一个重要的基质形成调节剂，它由许多肿瘤以旁分泌方式分泌，并被认为可促进成纤维细胞、平滑肌和内皮细胞生长，促进基质形成和血管发生。最初PDGF被鉴定为猿肉瘤病毒的v-sis致癌基因产物(Heldin，C.H.等，J Cell Sci Suppl，1985，3，65-76)。该生长因子由两个名为A或B链的肽链组成，这两条肽链的一级氨基酸序列有具有60％的同源性。两条链经二硫键交联形成由AA、BB或AB同或异二聚体组成的30kDa的成熟蛋白。血小板中存在高水平的PDGF，PDGF由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。此外，在例如血管化不充分的肿瘤组织中可见的低氧条件下，PDGF的生成向上调节(Kourembanas，S.等，Kidney Int，1997，51(2)，438-43)。PDGF受体是由1106个氨基酸组成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受体，PDGF以高亲合力与PDGF受体结合(Heldin，C.H.，A.Ostman和L.Ronnstrand，Biochim Biophys Acta，1998.1378(1)，79-113)。PDGFR是同二聚体链或异二聚体链，这两种链的总体氨基酸序列具有30％的同源性而它们的激酶域之间具有64％的同源性(Heldin，C.H.等，Embo J，1988，7(5)，1387-93)。PDGFR是具有分裂激酶域的酪氨酸激酶受体家族成员，该家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c-Kit和FLT3。PDGF受体主要表达于成纤维细胞、平滑肌细胞和周皮细胞，而在神经元、肾小球系膜、中枢神经系统的Leydig和Schwann细胞上表达程度较小。PDGF与受体结合引发受体二聚化，并经过增加受体激酶活性的酪氨酸残基自磷酸化作用和转磷酸作用，通过激活SH2蛋白结合域而促进下游效应器的募集。许多信号传导分子与活化的PDGFR形成复合物，包括PI-3-激酶、磷脂酶C-γ、src和GAP(p21-ras的GTP酶激活蛋白)(Soskic，V.等，Biochemistry，1999，38(6)，1757-64)。通过激活PI-3-激酶，PDGF激活诱导细胞运动和迁移的Rho信号传导途径；通过激活GAP，诱导由p21-ras与MAPK信号传导途径的激活引起的有丝分裂。在成人中，PDGF的主要功能被认为是促进和提高伤口愈合速度和维持血管稳态(Baker，E.A.和D.J.Leaper，Wound Repair Regen，2000.8(5)，392-8；Yu，J.，A.Moon和H.R.Kim，Biochem Biophys ResCommun，2001.282(3)，697-700)。PDGF在血小板中以高浓度存在，它是成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的有效化学引诱剂。除了它在伤口愈合中的作用之外，还已知PDGF有助于维持血管稳态。在新血管形成期间，PDGF动员使血管结构完整所必需的周皮细胞和平滑肌细胞。认为PDGF在肿瘤新血管生成中起类似作用。PDGF在血管发生中的一部分作用是通过调节结缔组织细胞与胞外基质之间的相互作用来控制细胞间隙的液压、调节血管渗透性。抑制PDGFR活性可以降低细胞间隙压力，并促进细胞毒性物质进入肿瘤以提高这些活性剂的抗肿瘤效力(Pietras，K.等，Cancer Res，2002.62(19)，5476-84；Pietras，K.等，Cancer Res，2001.61(7)，2929-34)。PDGF可以通过旁分泌或自分泌途径直接刺激基质细胞或肿瘤细胞上的PDGFR受体来促进肿瘤生长，或者通过重组扩增该受体或激活该受体而促进肿瘤生长。可能是由于PDGF对基质形成的直接作用和对血管发生的诱导作用，过本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ）或其药学可接受的盐、前药或代谢产物，其中Ａ是任选取代的吡啶基，萘基，具有１－４个Ｏ、Ｎ、Ｓ或它们的组合的杂原子的８－１０元二环杂芳基，通过苯基连接到脲基 团的部分饱和的Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１０］二环碳环基团，或者部分饱和的８－１０元二环杂环基团，所述杂环基团具有１－４个通过该结构的苯或杂芳基连接的Ｏ、Ｎ、Ｓ或它们的组合的杂原子，Ｂ是任选取代的苯基或萘基，Ｌ是Ｏ或Ｓ， ｍ是整数０、１、２或３，且每个Ｒ↑［２］独立地选自于Ｃ↓［１－５］烷基，Ｃ↓［１－５］卤代烷基，Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｎ－氧代或Ｎ－羟基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：威廉J斯科特，雅克迪马，斯蒂芬博耶尔，温迪李，陈元伟，巴顿菲利普斯，沙拉德维尔马，陈健青，陈智，樊建梅，布赖恩劳登布什，阿尼科雷德曼，易林，朱清明，
申请(专利权)人：拜耳制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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