本发明专利技术提供具有二氮杂萘骨架的ＭＩＦ抑制剂，其在多种病症的治疗，包括与ＭＩＦ活性相关的病理状况的治疗中具有效用。ＭＩＦ抑制剂具有下列结构：（Ⅰａ），（Ⅰｂ），（Ⅰｃ），（Ⅰｄ），包括其立体异构体，前药和药用盐，其中ｎ，Ｒ，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｘ，Ｙ和Ｚ如本文所定义。本发明专利技术还提供含有与药用载体组合的ＭＩＦ抑制剂的药物组合物及其使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂，其具有二氮杂萘(naphthyridine)骨架，其在多种病症的治疗、包括与MIF活性相关的病理状况的治疗中具有效用。
技术介绍
淋巴因子，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)，已经被鉴定为是巨噬细胞在宿主防御中的功能的介体，并且其表达与延迟的过敏性、免疫调节、炎症和细胞免疫有关。参见Metz和Bucala，Adv.Immunol.66197-223，1997。巨噬细胞移动抑制因子(MIFs)，它大小介于12-13千道尔顿(kDa)之间，已经在若干哺乳动物和鸟类中鉴定；参见，例如，Galat等，Fed.Eur.Biochem.Soc.319233-236，1993；Wistow等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 901272-1275，1993；Weiser等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 867522-7526，1989；Bernhagen等，Nature 365756-759，1993；Blocki等，Protein Science 22095-2102，1993；和Blocki等，Nature 360269-270，1992。虽然MIF最初被表征为能够阻断巨噬细胞移动，MIF也似乎通过不同于干扰素-γ的作用机理影响巨噬细胞的粘附；诱导巨噬细胞表达白介素-1-β，白介素-6，和肿瘤坏死因子α；上调HLA-DR；提高氧化氮合酶和氧化氮的浓度；和活化巨噬细胞以杀死杜诺凡氏利什曼原虫(Leishmania donovani)肿瘤细胞且抑制支原体(Mycoplasma avium)的生长。除了其作为免疫逃避分子的潜在作用以外，MIF可以在与不完全弗氏制剂或脂质体中的牛血清白蛋白或HIV gp120一起给予时充当免疫佐剂，引起抗原诱导的与完全弗氏可比的增殖作用。另外，MIF已经被描述为糖皮质激素抗衡调节剂和血管生成因子。作为糖皮质激素诱导而不抑制的数种蛋白质中的一种，它发挥减弱糖皮质激素的免疫抑制效果的作用。因此，它被视为调节糖皮质激素的免疫抑制作用的有力要素。所以，当其活性/基因表达被过量外源性糖皮质激素的给药过度诱发时(例如当临床指导抑制炎症、免疫力等)，存在显著的毒性，因为MIF本身加剧炎症/免疫反应。参见Buccala等，Ann.Rep.Med.Chem.33243-252，1998。虽然MIF还被认为通过特定受体作用于细胞，由此激活细胞内级联，其中包括erk磷酸化和MAP激酶和基质金属蛋白酶，c-jun，c-fos和IL-1mRNA的上调(参见Onodera等，J.Biol.Chem.275444-450，2000)，它还具有内源性酶促活性，例如其互变异构化适当底物的性能(例如，多巴色素)。此外，这种酶促活性是否介导对MIF的生物反应和这种蛋白的体外和体内活性仍然不清楚。尽管MIF的定点诱变产生具有完全内在活性的突变体，但能仍然无法具有酶促活性(Hermanowski-Vosatka等，Biochemistry 3812841-12849，1999)，Swope等已经描述了细胞因子活性和MIF的催化位点之间的直接关联(Swope等，EMBO J.17(13)3534-3541，1998)。所以，并不清楚通过对多巴色素互变异构酶独自的抑制作用来鉴定MIF活性的抑制剂能够获得具有临床价值的MIF抑制剂的策略。评估MIF对其细胞表面受体的抑制作用的能力也是有限的，因为当前不知道高亲和力受体。开发MIF抑制剂的兴趣来自于观察到，已知MIF由于其细胞因子活性可将巨噬细胞浓集在感染位点，和细胞介导的免疫性。此外，MIF被视为是巨噬细胞粘附、吞噬作用和杀肿瘤活性的介体。参见Weiser等，J.Immunol.1472006-2011，1991。因此，MIF的抑制导致细胞因子、生长因子、趋化因子和淋巴因子的间接抑制，否则它可使巨噬细胞到达炎症位点。人MIF cDNA已经自T-细胞系分离，和编码分子量约12.4kDa且含有115个氨基酸残基的蛋白质，它构成活化形式的同源三聚体(Weiser等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86.7522-7526，1989)。尽管MIF最初是在活化T-细胞中观察到，现在已报告在多种组织包括肝脏、肺、眼晶状体、卵巢、脑、心脏、脾脏、肾脏、肌肉和其他组织内观察到。参见Takahashi等，Microbiol.Immunol.43(1)61-67，1999。MIF的另一特征是其缺少常规前导序列(即无前导蛋白质)来指挥经ER/Golgi途径的经典分泌。通过中和MIF的细胞因子活性而作用的MIF抑制剂(和鉴定MIF抑制剂的方法)提供了优于其他类型抑制剂的显著优越性。例如，互变异构酶活性独自与炎症反应之间的联系还存在争议。此外，细胞内作用的抑制剂常常由于其对有关靶标或靶标内部细胞的作用而呈毒性。配体受体复合物的小分子抑制剂难以识别，更不用说优化和开发。细胞因子如MIF的理想抑制剂是改变MIF本身致使当它被细胞释放出来时已经得到有效中和的物质。具有这种活性的小分子优于抗体，因为蛋白质和化学物质之间作为药物时存在重大差别。参见Metz和Bucala(上文)；Swope和Lolis，Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol 1391-32，1999；Waeber等，Diabetes M.Res.Rev.15(1)47-54，1999；Nishihira，Int.J.Mol.Med.2(1)17-28，1998；Bucala，Ann.N.Y.Acad.Sci.84074-82，1998；Bernhagen等，J.Mol.Med.76(3-4)151-161，1998；Donnelly和Bucala，Mol.Med.Today 3(11)502-507，1997；Bucala等，FASEB J.10(14)1607-1613，1996。专利技术概述由于已经在多种组织中鉴定出MIF并且它与多种病理学事件有关，因此本领域需要鉴定MIF的抑制剂。还需要含有此类抑制剂的药物组合物，以及利用它们治疗例如免疫有关的病症或其他MIF诱导的病理学事件(如肿瘤有关的血管生成)的方法。优选的实施方案可以完全符合这些需求，并且提供了其他优越性。在优选实施方案中，本专利技术提供具有下列通式结构(Ia)，(Ib)，(Ic)，和(Id)的MIF的抑制剂 包括其立体异构体、前药和药用盐，其中n，R，R1，R2，X，Y和Z定义如下。优选实施方案的MIF抑制剂具有非常广泛的治疗应用，并且可以用来治疗多种病症、疾病，或者病理症状包括，但不限于，多种免疫相关反应，肿瘤生长(例如，癌症，如前列腺癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，皮肤癌，脑癌，骨癌，结肠癌，睾丸癌等)，肾小球肾炎，炎症，疟疾性贫血，脓毒性休克，肿瘤有关的血管生成，玻璃体视网膜病，牛皮癣，移植物抗宿主病(组织排斥)，特应性皮炎，类风湿性关节炎，炎性肠病，炎性肺病，中耳炎，局限性回肠炎，急性呼吸窘迫综合征，延迟型过敏症，移植排斥，CNS疾病(例如早老性痴呆，帕金森病，多发性硬化等)的免疫介导的和炎性要素，肌肉萎缩症，止血疾病(例如凝血病，静脉闭塞病等)，变态反应性神经炎，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于抑制巨噬细胞移动抑制因子的化合物或其立体异构体、前药或药用盐，该化合物具有选自下组的结构：＊＊＊，和其中：Ｒ选自由下列各项组成的组：氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，杂环，取代的杂环，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ，和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；Ｒ↓［１］选自由下列各项组成的组：－ＣＮ，－ＮＯ，－ＮＯ↓［２］，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，－ＮＲ↓［３］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［３］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，－ＮＲ↓［３］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］，－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［３］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ；Ｒ↓［２］选自由下列各项组成的组：－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［３］，－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，－ＯＲ↓［３］，和－Ｒ↓［３］；Ｒ↓［３］独立地选自由下列各项组成的组：烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，杂环，取代的杂环；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地选自由下列各项组成的组：氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，酰基烷基，取代的酰基烷基，杂环，和取代的杂环，或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起构成杂环或取代的杂环；Ｘ选自由下列各项组成的组：氢，卤素，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＮ，－ＮＯ，－ＮＯ↓［２］，－ＯＣＦ↓［３］，－ＣＦ↓［３］，－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，－ＮＲ↓［３］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［３］，－ＮＲ↓［３］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［３］，－Ｒ↓［３］，－ＯＲ↓［３］，－ＳＲ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↓［３］，和－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；Ｙ选自由下列各项组成的组：氢，卤素，－Ｆ，－Ｃｌ，－ＣＮ，－ＮＯ，－ＮＯ↓［２］，－ＯＣＦ↓［３］，－ＣＦ↓［３］，－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J西尔卡，SKC库马尔，应文宾，TJ戴维斯，
申请(专利权)人：阿文尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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