本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物（其中变量Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ和Ｙ如本发明专利技术说明书中定义），这些化合物可用作ＣＧＲＰ受体的拮抗剂，并且可用于治疗或预防涉及ＣＧＲＰ的疾病，例如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本发明专利技术也涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗这些涉及ＣＧＲＰ的疾病中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
CGRP(降钙素基因相关肽)是一种天然存在的37个氨基酸的肽，通过组织特异性可变加工降钙素信使RNA而产生，广泛分布于中枢和外周神经系统。CGRP主要限于感觉传入神经元和中枢神经元，介导血管舒张等生物学作用。CGRP在大鼠和人中分别以α-形式和β-形式表达，其中大鼠的α-形式和β-形式有1个氨基酸不同，而人的α-形式和β-形式有3个氨基酸不同。CGRP-α和CGRP-β的生物学特性相似。当从细胞释放时，CGRP通过与特异性细胞表面受体相结合而启动其生物学反应，而这些受体主要与腺苷酸环化酶的激活相关。已经对一些组织和细胞(包括脑、心血管、内皮和平滑肌组织及细胞)进行了CGRP受体鉴定并作了药理学评价。CGRP是一种强效的血管舒张物质，该物质与脑血管病例如偏头痛和丛集性头痛的病理有关。临床研究发现，偏头痛发作期间颈静脉的CGRP水平升高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活颅内血管平滑肌受体，导致血管舒张增强，这被认为是偏头痛发作期间头痛的主要原因(Lance，Headache PathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-RavenPublishers，1997，3-9)。脑膜中动脉是硬脑膜的主要动脉，受三叉神经节感觉纤维(包含若干神经肽，包括CGRP)的神经支配。刺激猫的三叉神经节能引起CGRP水平升高，激活人的三叉神经系统能引起面部潮红和颈外静脉的CGRP水平升高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。电刺激大鼠的硬脑膜，脑膜中动脉直径增大，这种作用可以通过预先给予一种肽CGRP拮抗剂CGRP(8-37)予以阻滞(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。刺激大鼠三叉神经节引起的面部血流增加，可以被CGRP(8-37)抑制(Escott等，Brain Res.1995，669，93-99)。电刺激狨猴的三叉神经节引起的面部血流增加，可以通过非肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS予以阻滞(Doods等，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，CGRP拮抗剂可以减弱、阻止或逆转CGRP的血管作用。CGRP介导的大鼠脑膜中动脉血管舒张使三叉神经尾状核神经元敏感化(Williamson等，The CGRP FamilyCalcitonin Gene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245-247)。同样，偏头痛性头痛期间的硬脑膜血管扩张可敏化三叉神经元。偏头痛的某些相关症状(包括颅外疼痛和面部异常性疼痛)可能是三叉神经元敏感化的结果(Burstein等，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂在减弱、阻止或逆转神经元敏感化作用等方面可能是有益的。本专利技术化合物能够用作CGRP拮抗剂，可将它们作为治疗人和动物、尤其是人涉及CGRP的疾病的药物。这样的疾病包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina等，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu等，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等，Pain，2000，86，163-175)；神经性炎症和炎症性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等，NatureNeurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼痛(May等，Cephalalgia，2002，22，195-196)、牙痛(Awawdeh等，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)、非胰岛素依赖性糖尿病(Molina等，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病；炎症(Zhang等，Pain，2001，89，265)、关节炎、支气管超敏反应、哮喘(Foster等，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini等，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克、脓毒病(Beer等，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片戒断综合征(Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)、吗啡耐受(Menard等，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男女热潮红(Chen等，Lancet，1993，342，49；Spetz等，J.Urology，2001，166，1720-1723)；变应性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癣；脑炎、脑外伤、局部缺血、中风、癫痫和神经变性性疾病(Rohrenbeck等，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti和Holzer编著，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)、神经性皮肤发红、皮肤玫瑰红和红斑；耳鸣(Herzog等，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎性肠病、过敏性肠综合征(Hoffman等，Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。尤其重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。本专利技术涉及用作CGRP受体的配体的化合物、特别是用作CGRP受体拮抗剂的化合物、它们的制备方法、它们的治疗用途、包含它们的药物组合物以及利用它们进行治疗的方法。专利技术概述本专利技术涉及下式I化合物 (其中变量R1、R2、R3、R6、R7、G、J、Q、T、U、V、W、X和Y如本文中定义)，上述化合物用作CGRP受体拮抗剂，并用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，例如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CGRP的疾病中的用途。专利技术详述本专利技术涉及下式I化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体 其中R1选自1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环基，它们是未取代的或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其是未取代的或者被1-5个取代基取代，其中所述取代本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式Ⅰ化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ↑［１］选自： １）Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基和杂环基，它们是未取代的或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代： ａ）Ｃ↓［１－６］烷基， ｂ）Ｃ↓［３－６］环烷基， ｃ）芳基，其是未取代的或者被１－５个取代基取代，其中所述取代基独立选自Ｒ↑［４］， ｄ）杂芳基，其是未取代的或者被１－５个取代基取代，其中所述取代基独立选自Ｒ↑［４］， ｅ）杂环基，其是未取代的或者被１－５个取代基取代，其中所述取代基独立选自Ｒ↑［４］， ｆ）（Ｆ）↓［ｐ］Ｃ↓［１－３］烷基， ｇ）卤素， ｈ）ＯＲ↑［４］， ｉ）Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］ＯＲ↑［４］， ｊ）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］， ｋ）（ＣＯ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］， ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］， ｍ）Ｎ（Ｒ↑［４］）（ＣＯ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］， ｎ）Ｎ（Ｒ↑［１０］）（ＣＯ）Ｒ↑［１１］， ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１０］）（ＣＯ）ＯＲ↑［１１］， ｐ）ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］， ｑ）Ｎ（Ｒ↑［１０］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］， ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１０］， ｓ）ＣＮ， ｔ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］， ｕ）Ｎ（Ｒ↑［１０］）（ＣＯ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［１１］，和 ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［４］；和 ２）芳基或杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代： ａ）Ｃ↓［１－６］烷基， ｂ）Ｃ↓［３－６］环烷基， ｃ）芳基，其是未取代的或者被１－５个取代基取代，其中所述取代基独立选自Ｒ↑［４］， ｄ）杂芳基，其是未取代的或者被１－５个取代基取代，其中所述取代基独立选自Ｒ↑［４］， ｅ）杂环基，其是未取代的或者被１－５个取代基取代，其中所述取代基独立选自Ｒ↑［４］， ｆ）（Ｆ）↓［ｐ］Ｃ↓［１－３］烷基， ｇ）卤素， ｈ）ＯＲ↑［４］， ｉ）Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］ＯＲ↑［４］， ｊ）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］， ｋ）（ＣＯ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：CS伯基，CA斯塔姆普，TM威廉斯，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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