本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所示的哌啶－２，６－二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制备方法以及它们作为细胞释放ＴＮＦ↓［α］的抑制剂类药物活性成分的应用，其中ｎ表示１、２、３、４、５或６，Ｒ↑［１］表示１－４个相同或不同的Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ↓［１－４］烃基、ＯＨ、ＯＣ↓［１－４］烷基、ＮＯ↓［２］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ↓［１－４］烃基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烃基）、Ｎ（Ｃ↓［１－４］烃基）↓［２］，Ｒ↑［２］表示ＯＲ↑［３］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［３］）ＣＯＲ↑［４］、Ｏ↓［２］ＣＲ↑［５］，其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烃基，Ｒ↑［５］表示ＣＨＲ↑［６］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＣＨＲ↑［６］ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ↑［１０］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、杂环Ｗ或ＣＨＲ↑［６］ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）Ｗ，其中Ｒ↑［６］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］分别表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烃基，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烃基或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］在一起表示１，３－亚丙基、１，４－亚丁基、１，５－亚戊基或１，６－亚己基，Ｗ表示四元、五元、六元、七元或八元的饱和或不饱和的杂环。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抑制肿瘤坏死因子(TNF)释放活性的哌啶-2，6-二酮衍生物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
技术介绍
肿瘤坏死因子α(TNFα)是由单核噬细胞在应答免疫刺激时释放出的主要细胞素。对动物和人施用TNFα可引起炎症、发热、心血管功能异常、出血、凝血和一系列与急性感染及休克状态相类似的急性反应。动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的TNFα常提示患有如下疾病1、内毒素血症和/或中毒休克综合症；2、恶病质；3、成人呼吸紧张综合症(ARDS)。TNFα也在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用。体外和体内试验均证明TNFα可通过刺激破骨细胞(Osteoclast)的生成和激活来刺激骨再吸收，并抑制骨的生成。至今，与TNFα关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放TNFα与恶性肿瘤相关的高钙血症。在骨髓移植病人身上，免疫反应与病人血清TNFα浓度增加紧密相关。致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中TNFα水平高有关，该病是疟疾类疾病中最危险的一种。病发时，血清TNFα水平与病情直接相关，并常可在急性疟疾发作病人身上发生。TNFα在慢性肺炎中亦起着重要作用。肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。硅肺是由肺组织的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。在动物病理模型中，TNFα的抗体可完全阻断硅尘引起的小鼠肺纤维化过程。动物实验也证明在硅尘或石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中TNFα异常高。病理研究揭示肺结节病人肺组织中的TNFα水平也比平常人要高得多。提示TNFα抑制剂在慢性肺病和肺损伤的治疗上有重大意义。在再灌注损伤病人(Reperfusion Injury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内TNFα水平异常，并且TNFα被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首。此外，实验证明TNFα可启动包括HIV-1在内的逆转录病毒的复制。HIV进入T-细胞前需激活T-细胞，并且一旦被激活的T-细胞被HIV病毒感染，这些T-细胞必须继续保持在激活状态才能使HIV病毒基因顺利表达和/或让HIV病毒顺利复制。而细胞素，特别是TNFα，在T-细胞调控的HIV蛋白表达过程中或病毒复制过程中起着重要作用。因此，抑制TNFα的生成便可能抑制HIV病毒在T-细胞中的复制。。cAMP可调节很多类细胞功能，比如炎症反应，包括哮喘、发炎。发炎时白细胞的cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出炎症调控因子，包括TNFα，而加剧病人体内炎症。因此，抑制TNFα的释放可缓解包括哮喘在内的炎症类疾病。最近，于岩岩等发现TNFα在病毒性肝炎病人的肝坏死进程中起着重要作用，提示TNFα抑制剂在慢性肝病和肝损伤的治疗中有重大意义。李应续等发现慢性肝病患者外周血单核细胞合成和分泌肿瘤坏死因子的水平明显增高，且诱导其它细胞因子(比如Il-1β，Il-6和Il-8)的分泌，并共同参与肝细胞的损伤过程。他们的结果与Yoshioka等和王新等的研究结论符合。他们进而发现小分子TNFα抑制剂反应停可显著地抑制肝炎病人外周血单核细胞分泌TNFα，从而为TNFα抑制剂用于治疗肝炎、肝硬化及肝癌奠定了分子病理学基础。TNFα通过促使炎症性细胞因子的合成与释放，促使细胞粘附分子的表达，及刺激前列腺素G2(PGE2)和血小板活化因子(PAF)的合成和释放，使炎症细胞聚集与粘附，微血管扩张与通透性增强，诱发发热，循环中性粒细胞增加及血液动力学改变等炎性反应，从而引起肾细胞的损伤。很多研究提示TNFα在肾炎的发病及恶化中起着重要的作用。TNFα通过激活巨噬细胞，免疫性刺激T淋巴细胞增生，调节B淋巴细胞的分化及增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性作用，从而参与了免疫功能的调节。因而，降低病人体内TNFα水平和/或增加其cAMP水平是一个有效的策略来治疗很多炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病，包括但不限于败血症性休克(Sepsis Shock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(Sepsis Syndrom)、后局部缺血再灌注损伤(Post Ischemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(Mycobacterial Infection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(Congestive Heart Failure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(OpportunisticInfection in AIDS)、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis)等。因此，低毒、高效的小分子TNFα抑制剂的研制具有极大的社会意义和经济价值。
技术实现思路
相应地，本专利技术涉及式(I)的哌啶-2，6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制备方法以及它们作为细胞释放TNFα的抑制剂类药物活性成分的应用 (I)其中n表示1、2、3、4、5或6，R1表示1-4个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2，R2表示OR3、NR3R4、N(R3)COR4、O2CR5，其中R3、R4表示H、C1-4烃基，R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。W表示杂环时包括四元、五元、六元、七元、八元的含一个或多个杂原子如氮、氧、硫原子的饱和、不饱和的杂环或芳香杂环，尤其是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪啶基、3-咪啶基、4-咪啶基或式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)的杂环，其中X表示O、S、-NR12，Y表示1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和CH2OCH2、CH2SCH2或CH2NR12CH2等含杂原子端亚基，其中R11和R12分别表示H、C1-4烃基。 R3、R4、R6、R9、R10、R11、R12表示C1-4烃基时包括直链或支链的烃基，它们可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18、苯基或取代的苯基取代，其中R13、R14、R15、R16、R17和R18分别表示H、C1-4烃基。R7和R8表示C1-4烃基时包括直链或支链的烃基，并且可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18、苯基或取代的苯基等基团取代，其中R13、R14、R15、R16、R17、R18分别表示H、C1-4烃基本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术涉及式（Ⅰ）所示的哌啶－２，６－二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用：＊＊＊（Ⅰ）其中ｎ表示１、２、３、４、５或６，Ｒ↑［１］表示１－４个相同或不同的Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ↓［ １－４］烃基、ＯＨ、ＯＣ↓［１－４］烃基、ＮＯ↓［２］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ↓［１－４］烃基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烃基）、Ｎ（Ｃ↓［１－４］烃基）↓［２］，Ｒ↑［２］表示ＯＲ↑［３］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［３］）ＣＯＲ↑［４］、Ｏ↓［２］ＣＲ↑［５］，其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烃基，Ｒ↑［５］表示ＣＨＲ↑［６］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＣＨＲ↑［６］ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ↑［１０］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、杂环Ｗ或ＣＨＲ↑［６］ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）Ｗ，其中Ｒ↑［６］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］分别表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烃基，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烃基或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］在一起表示１，３－亚丙基、１，４－亚丁基、１，５－亚戊基、１，６－亚己基，Ｗ表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张和胜，
申请(专利权)人：天津和美生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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