ＨＩＶ病毒的侵入抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用作ＨＩＶ病毒侵入抑制剂的小分子，它们的制备方法和药用组合物，它们作为药物的用途和包含它们的诊断试剂盒。本发明专利技术也涉及本发明专利技术侵入抑制剂与其他抗逆转录病毒药物的联合。还涉及它们在试验中用作参考化合物或试剂的用途。本发明专利技术化合物用于预防或治疗ＨＩＶ感染并用于治疗ＡＩＤＳ。式（Ⅰ）化合物有以上结构（Ⅰ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及HIV病毒的侵入抑制剂小分子、它们的制备方法以及药用组合物、它们作为药物的用途和包含它们的诊断试剂盒。本专利技术也涉及本专利技术侵入抑制剂与其它抗逆转录病毒药物的联合。还涉及它们在试验中作为参考化合物或作为试剂的用途。本专利技术化合物用于预防或治疗HIV感染及用于治疗AIDS。2001年12月HIV/AIDS感染人数合计达约4,000万，其中超过3,700万为成年人，约270万为15岁以下的儿童。仅2001年新感染HIV的人数已上升至500万，而在2001年有300万AIDS患者死亡。当前用于治疗这些感染HIV/AIDS人群的化学疗法采用病毒融合抑制剂和逆转录酶(RT)与蛋白酶的抑制剂。由于目前RT类抑制剂和蛋白酶抑制剂的耐药性HIV株的出现，对开发有新作用机理的抗病毒新药物存在迫切的需求。出现的抗逆转录病毒药物的新领域之一为小分子侵入抑制剂领域。这些药物设计成通过干扰HIV和细胞间附着和融合的不同阶段从而阻断HIV侵入人细胞。侵入过程可分成三个连续的不同步骤(1)病毒的包膜蛋白gp120结合至宿主细胞的CD4受体上，(2)病毒的包膜蛋白gp120结合至宿主细胞的共同受体(CXCR4/CCR5)上，及(3)由病毒的包膜蛋白gp41介导病毒与宿主细胞膜融合。几种(共同)受体抑制剂和两种融合抑制剂T20和T1249(Trimeris，Durham，NC，USA)为基于gp41元件的肽类，目前已上市或处于临床开发最后阶段。用T20进行的成功原理性研究使得HIV融合作为临床相关靶得到验证。然而，当肽被开发成为药学上可接受药物时，肽的使用有许多缺点。因此，需要开发通过干扰HIV和细胞间附着和融合的各阶段从而可阻断HIV侵入人细胞的小分子。具有式(I)的本专利技术化合物、其N-氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前药、酯和代谢物， 其中A表示喹啉基、异喹啉基、被R1取代的苯基或被-Y-X-R2取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；X表示直键、-(CH2)t-、-(CH2)t-NH-、-(CH2)t-NH-(CH2)p-、-(CH2)t-O-或-(CH2)t-O-(CH2)p-，和如果X不为直键，则X通过CH2基团连接至Y；且X定义中的各CH2基团可任选被-C(＝O)-OH或-C(＝O)-O-C1-4烷基取代，和Y表示-S(＝O)2-或-C(＝O)-；各t独立为选自1、2或3的整数；各p独立为选自1、2或3的整数；n独立为选自0、1或2的整数；R1表示-NR3-Y-X-R2、-C1-4烷二基-NR3-Y-X-R2、-NR3-Y-X-C(＝O)-C1-6烷基或-C1-4烷二基-NR3-Y-X-C(＝O)-C1-6烷基；R2表示C1-4烷基、任选被C1-4烷基取代的吡咯烷基、任选被C1-4烷基取代的呋喃基、任选被C1-4烷基取代的哌嗪基、任选被C1-4烷基取代的哌啶基、任选被C1-4烷基取代的噻吩基、苯并-1，3-二氧杂环戊烷基或任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、卤素、三氟甲基、氨基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基和氨基羰基；R3表示氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；这类化合物用于治疗感染HIV的个体以及用于预防这些个体。一般而言，式(I)化合物可用于治疗感染病毒的温血动物，病毒的存在由HIV与人细胞的融合介导或取决于该融合。可用本专利技术化合物预防或治疗的与HIV相关的病症包括AIDS、与AIDS相关的综合征(ARC)、进行性泛化性淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性CNS病如HIV介导的痴呆和多发性硬化。因此，本专利技术化合物或其任何子集可用作抗上述病症的药物。所述作为药物或治疗方法的用途包括全身给予感染HIV的患者有效量的药物，以抗与HIV尤其是与HIV-1相关的病症。因此，本专利技术化合物可用于制备用于治疗与HIV相关病症的药物。在一个优选实施方案中，本专利技术涉及本专利技术化合物或其任何子集在制备药物中的用途，该药物用于治疗或抗哺乳动物的与HIV感染相关的感染或疾病。因此，本专利技术也涉及一种治疗HIV感染或与HIV感染相关疾病的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其子集。在另一个优选实施方案中，本专利技术涉及化合物或其任何子集在制备药物中的用途，该药物用于抑制HIV侵入被所述HIV尤其是HIV-1逆转录病毒感染的哺乳动物。在另一个优选实施方案中，本专利技术涉及化合物或其任何子集在制备药物中的用途，该药物用于抑制HIV侵入，尤其是通过干扰HIV和细胞间附着和融合的各阶段从而阻断HIV侵入人细胞。本专利技术也涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于预防HIV在人类中传播或感染，尤其是预防伴侣间的经性交或相对密切接触的传播。因此，本专利技术涉及一种治疗有需要的患者尤其是人类患者的与HIV感染相关病症的方法，如AIDS、与AIDS相关的综合征、进行性泛化性淋巴结病(PGL)以及由HIV引起的慢性CNS病如HIV介导的痴呆和多发性硬化，该方法包括给予该患者有效量的式(I)化合物。本专利技术也涉及一种在有需要的患者中通过干扰HIV和细胞间附着和融合的各阶段从而阻断HIV侵入哺乳动物细胞尤其是人类中人细胞中的方法，该方法包括给予该患者有效量的式(I)化合物。本专利技术也涉及一种在有需要的患者尤其是人类患者中预防HIV传播或感染的方法，该方法包括给予该患者有效量的式(I)化合物。式(I)化合物的几个子集认为是新化合物，因此本专利技术也涉及新化合物。例如在实验部分例举的化合物认为是新化合物。本专利技术也涉及本专利技术化合物氮原子的季铵化。碱性氮可用本领域普通技术人员已知的任何试剂季铵化，这些试剂包括如低级烷基卤化物、硫酸二烷基酯、长链卤化物和芳基烷基卤化物。本文作为基团或基团部分使用的术语“卤代”或“卤素”一般为氟、氯、溴或碘。单独或组合使用的术语C1-4烷基指含1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基。这些C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。单独或组合使用的术语C1-6烷基指含1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基。这些C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基、己基、3-甲基戊基等。单独或组合使用的术语C1-6烷二基定义为含1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，如亚甲基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基、己-1，6-二基、2-甲基丁-1，4-二基、3-甲基戊-1，5-二基等。用作基团或基团部分的术语C3-7环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。本文使用的术语C(＝O)是定义羰基部分，术语C(＝S)是定义硫代羰基部分，术语S(＝O)是定义次硫酰基(sulfoxyl)或亚磺酰基部分。术语S(＝O)2是定义磺酰基部分，术语C(＝NH)是定义亚氨基部分，术语C(＝NCN)是定义氰基亚氨基部分。本文使用的术语羟基指-OH，术语硝基指-NO2，术语氰基指-CN，术语硫基指-S，术语氧代基指＝O。在定义本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）的化合物、其Ｎ－氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前药、酯或代谢物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ表示喹啉基、异喹啉基、被Ｒ↑［１］取代的苯基或被－Ｙ－Ｘ－Ｒ↑［２］取代的１，２，３，４－四氢喹啉基；Ｘ表示直键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－ＮＨ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｏ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，和如果Ｘ不为直键，则Ｘ通过ＣＨ↓［２］基团连接至Ｙ；且Ｘ定义中的各ＣＨ↓［２］基团可任选被－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ或－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基取代，和Ｙ表示－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－或－Ｃ（＝Ｏ）－；各ｔ独立为选自１、２或３的整数；各ｐ独立为选自１、２或３的整数；ｎ独立为选自０、１或２的整数；Ｒ↑［１］表示－ＮＲ↑［３］－Ｙ－Ｘ－Ｒ↑［２］、－Ｃ↓［１－４］烷二基－ＮＲ↑［３］－Ｙ－Ｘ－Ｒ↑［２］、－ＮＲ↑［３］－Ｙ－Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ↓［１－６］烷基或－Ｃ↓［１－４］烷二基－ＮＲ↑［３］－Ｙ－Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１－４］烷基、任选被Ｃ↓［１－４］烷基取代的吡咯烷基、任选被Ｃ↓［１－４］烷基取代的呋喃基、任选被Ｃ↓［１－４］烷基取代的哌嗪基、任选被Ｃ↓［１－４］烷基取代的哌啶基、任选被Ｃ↓［１－４］烷基取代的噻吩基、苯并－１，３－二氧杂环戊烷基或任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、氰基、硝基、卤素、三氟甲基、氨基、单－或二－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、单－或二－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基羰基和氨基羰基；Ｒ↑［３］表示氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－７］环烷基；所述化合物用作药物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KLA范阿克，PTBP维格林克，LEJ米希尔斯，A塔里，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]