作为缩胆囊素2调节剂的2-(喹喔啉-5-基磺酰氨基)-苯甲酰胺化合物制造技术

某些氨甲酰苯基－磺酰基氨基－喹喔啉化合物是ＣＣＫ２调节剂，因而可用于治疗ＣＣＫ２介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供作为缩胆囊素2(CCK2)受体调节剂的化合物。更具体地讲，本专利技术提供作为CCK2受体调节剂的喹喔啉类化合物，所述化合物可用于治疗由CCK2受体活性介导的疾病状态。
技术介绍
本专利技术涉及胃泌素和缩胆囊素(CCK)受体配体。本专利技术也涉及制备这样的配体的方法以及在这样的方法中可用作中间体的化合物。本专利技术还涉及包含这样的配体的药物组合物以及制备这样的药物组合物的方法。胃泌素和缩胆囊素是结构上相关的神经肽，存在于胃肠组织、胃泌素瘤，缩胆囊素还存在于中枢神经系统(J.H.Walsh，Gastrointestinal Hormones，L.R.Johnson编著，Raven Press，New York，1994，第1页)。发现了若干种形式的胃泌素，包括各种含有最小活性片段C端四肽(TrpMetAspPhe-NH2)的34个氨基酸形式、17个氨基酸形式和14个氨基酸形式，文献报道这些最小活性片段具有全部的药理学活性(H.J.Tracy和R.A.Gregory，Nature(London)，1964，204935-938)。对这种四肽的类似物(以及N-保护的衍生物Boc-TrpMetAspPhe-NH2)的合成进行了大量研究，试图阐明结构与活性的关系。天然缩胆囊素是一种33个氨基酸的肽(CCK-33)，其C端的5个氨基酸与胃泌素的相同。还很容易发现的是CCK-33的C端八肽(CCK-8)。CCK受体、配体及其活性的综述可以参见P.de Tullio等(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9(1)129-146)。胃泌素和缩胆囊素是胃肠功能的关键调节剂。另外，缩胆囊素是脑的神经递质。胃泌素是胃酸分泌的三种主要刺激物之一。加上胃酸的急性刺激，胃泌素对胃肠粘膜具有促(激素)作用，因而提示胃泌素是多种腺癌(包括胰腺腺癌、结肠直肠腺癌、食管腺癌、小细胞肺腺癌)的促激素。缩胆囊素刺激肠运动、胆囊收缩以及胰酶分泌，并且已知其对胰腺具有促(激素)作用，因此尤其增加胰酶产生。缩胆囊素还抑制胃排空，并且在中枢神经系统具有多种作用，包括调节食欲及疼痛。胃泌素作用于CCK2(也就是常说的胃泌素/CCK-B受体)，而缩胆囊素既作用于CCK2受体，又作用于CCK1受体(也就是常说的缩胆囊素/CCK-A受体)。与缩胆囊素和/或胃泌素受体结合的化合物是很重要的，因为它们具有作为天然肽或天然肽模拟物拮抗剂的潜在药学用途，所述天然肽或天然肽模拟物在缩胆囊素和/或胃泌素受体用作部分或完全激动剂。仍然没有在市场销售的选择性胃泌素受体拮抗剂。但是目前有几种正处于临床评价阶段。JB95008(gastrazole)正由The James Black Foundation和Johnson & Johnson PharmaceuticalResearch & Development LLC开发，可用于治疗晚期胰腺癌(胰腺腺癌)，目前处于II期临床试验阶段。ML Laboratories和Panos正在开发L-365，260(Colycade)，L-365，260处于针对疼痛的II期临床试验阶段。其它潜在的适应症包括进食障碍和癌症。YF-476(以前称为YM-220)由Yamanouchi和Ferring Research Institute联合开发，处于针对胃食管反流疾病(GERD)的I期临床试验阶段。Zeria Pharmaceutical正在对Z-360(可口服的1，5-苯并二氮杂衍生物(WO-09825911))进行I期临床试验，Z-360可用于治疗胃十二指肠溃疡和反流性食管炎。CR 2945(伊曲谷胺(itriglumide))是一种口服活性邻氨基苯甲酸衍生物，Rotta对其进行了针对焦虑症、癌症(尤其是结肠癌)和消化性溃疡的I期临床试验。Gastrimmune(Aphton Corporation的抗胃泌素疫苗)通过化学中和激素起作用，目前正在进行针对癌症适应症(尤其是胰腺肿瘤和胃肿瘤)的后期临床试验。除了上述的适应症以外，胃泌素(CCK2)拮抗剂被建议用于以下的胃泌素相关性疾病胃肠溃疡、巴雷特食管(Barrett′s esophagus)、胃窦G细胞增生、恶性贫血、佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)以及其它需要降低胃泌素活性或减少胃酸分泌的疾病。已经证实缩胆囊素(CCK1)受体介导缩胆囊素刺激的胆囊收缩、胰酶分泌、饱腹感、胃排空抑制作用以及肠蠕动的调节作用，这表明缩胆囊素受体在对食物的整个生理性胃肠反应中具有主要作用。另外，有证据表明缩胆囊素受体介导缩胆囊素对某些恶性腺瘤的促有丝分裂作用。因此，选择性缩胆囊素受体拮抗剂(例如地伐西匹(Merck)、氯戊米特(Rotta)、2-NAP(JBF)、右氯谷胺(Rotta)和林替曲特(Sanofi))已在临床上检验其潜在应用，尤其针对过敏性肠综合征、慢性便秘、非溃疡性消化不良、急性和慢性胰腺炎、胆汁性疾病和胰腺癌。缩胆囊素受体的其它作用还包括调节食欲和代谢，说明在诸如肥胖症和神经性厌食症等疾病中具有潜在治疗用途。其它可能的用途有增强鸦片剂(例如吗啡)镇痛以及治疗癌症(尤其是胰腺癌)。此外，脑内缩胆囊素/胃泌素受体的配体已被认为具有抗焦虑活性，预计胃泌素受体拮抗剂将可用作缓解焦虑症及相关神经病(neuroses)和精神病(psychoses)的神经科药物。专利技术概述本专利技术的特征为下式(I)的喹喔啉磺酰胺化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺 其中R1和R2各自独立选自下列基团a)H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、苯并-稠合的C4-7环烷基(其中连接点是与环结合处相邻的碳原子)、C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-、苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-、苯基(所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf)、苯基-(CRs2)-(所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf)，Rf为3-5个原子的直链烃部分，所述烃部分具有0-1个不饱和键以及0-2个构成羰基的碳原子，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳为连接点的6元杂芳基，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳为连接点的5元杂芳基，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是稠合6元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子，f)Ar6-5-(CRs2)-，其中Ar6-5是稠合5元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H，除标示Rs的位置以外，a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有缩胆囊素２（ＣＣＫ２）拮抗剂活性的式（Ⅰ）化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立选自下列基团：ａ）Ｈ；Ｃ↓［１－７］烷基；Ｃ↓［２－７］烯基；Ｃ↓［２－７］炔基；Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｃ↓［３－７］环烯基；苯并－稠合的Ｃ↓［４－７］环烷基，其中连接点是与环结合处相邻的碳原子；Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－７］烷基，ｂ）萘基－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－；苯甲酰基Ｃ↓［０－３］烷基－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－；苯基，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Ｒ↑［ｆ］；苯基－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Ｒ↑［ｆ］，Ｒ↑［ｆ］为３－５个原子的直链烃部分，所述烃部分具有０－１个不饱和键以及０－２个构成羰基的碳原子，ｃ）Ａｒ↑［６］－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，其中Ａｒ↑［６］是以碳为连接点的６元杂芳基，所述杂芳基具有１－２个－Ｎ＝杂原子并且任选为苯并稠合的，ｄ）Ａｒ↑［５］－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，其中Ａｒ↑［５］为以碳为连接点的５元杂芳基，所述杂芳基具有１个选自Ｏ、Ｓ、＞ＮＨ或＞ＮＣ↓［１－４］烷基的杂原子以及０－１个额外的－Ｎ＝杂原子并且任选为苯并稠合的，ｅ）Ａｒ↑［６－６］－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，其中Ａｒ↑［６－６］是稠合６元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有１－２个－Ｎ＝杂原子，ｆ）Ａｒ↑［６－５］－（ＣＲ↑［ｓ］↓［２］）－，其中Ａｒ↑［６－５］是稠合５元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有１个选自Ｏ、Ｓ、＞ＮＨ或＞ＮＣ↓［１－４］烷基的杂原子以及０－１个额外的－Ｎ＝杂原子，ｇ）Ｃ↓［１－４］烷基－Ｏ－和ＨＳＣ↓［１－４］烷基，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不同时为Ｈ，除标示Ｒ↑［ｓ］的位置以外，ａ）－ｇ）的各个基团被０、１、２或３个Ｒ↑［ｑ］取代，Ｒ↑［ｑ］独立选自Ｃ↓［１－４］烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基Ｃ↓［１－４］烷基、二Ｃ↓［１－４］烷基氨基Ｃ↓［１－４］烷基、ＨＯ－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、ＨＳ－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基－Ｓ－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和Ｃ↓［１－４］烷基－Ｓ－，Ｒ↑［ｓ］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、全卤代Ｃ↓［１－４］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BD阿利森，MD哈克，VK冯，MH拉比诺维茨，MD罗森，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[]