制备罗素他汀钙的方法技术

本发明专利技术提供了工业规模制备基本上不含杂质的罗素他汀钙盐的方法（Ⅰ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备罗素他汀(rosuvastatin)钙的方法。
技术介绍
称为他汀类的药物类是目前最有效的治疗药物，其可以有效降低处于心血管疾病危险之中的患者血液中的低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度，因此他汀类被用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。血液中高水平的LDL与妨碍血液流量的冠状动脉损伤的形成有关系，并可以破裂和加速血栓症。Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第879页(第9版1996)。他汀类通过竞争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A(“HMG-CoA”)还原酶来抑制人类的胆固醇的生物合成。HMG-CoA还原酶可以将HMG催化转化为甲羟戊酸，其是胆固醇的生物合成中的速率控制步骤。降低胆固醇的产生可以导致血液中LDL受体的数目增加和LDL颗粒浓度的相应降低。血液中LDL水平的降低可以减少冠状动脉病的危险。J.A.M.A.1984，251，351-74。现行的他汀类包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀和阿托伐他汀。洛伐他汀(公开在美国专利No.4,231,938中)和辛伐他汀(公开在美国专利No.4,444,784中)是以内酯的形式给予的。吸收以后，内酯环在肝脏中通过化学或酶水解打开，并产生活性的羟基酸。普伐他汀(公开在美国专利No.4,346,227中)是以钠盐的方式给予的。氟伐他汀(公开在美国专利No.4,739,073中)和西立伐他汀(公开在美国专利No.5,006,530和5,177,080中)，也是以钠盐的方式给予的，是全合成的化合物，其在部分结构上不同于含有六氢化萘环的此类的真菌衍生物。阿托伐他汀和两个新的“超级他汀类(superstatins)”罗素他汀和匹伐他汀，是以钙盐的方式给予的。罗素他汀钙(7--(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸)是HMG-CoA还原酶抑制剂，由盐野义(shionogi)开发用于每天一次口服治疗高脂血症(AnnRep，Shionogi，1996；Direct communications，Shionogi，1999年2月8日和2000年2月25日)．它是一种超级他汀类(superstatin)，可以降低LDL-胆固醇和甘油三酯，比第一代药物更有效。罗素他汀钙具有下列化学式 罗素他汀罗素他汀钙是以商品名CRESTOR销售的，用于治疗哺乳动物例如人类。按照CRESTOR的制造者的说法，其是以大约5mg至大约40mg的日剂量给予的。对于要求较小侵害性LDL-C降低的患者或具有肌病诱病因素的人，建议5mg的剂量，而对于一般患者建议10mg的剂量，对于患有明显的高胆甾醇血和侵害性的脂类靶向(＞190mg/dL)的患者建议20mg的剂量，及对于对低剂量没有反应的患者建议40mg的剂量。WO 03/032995进一步公开了一种通过给予患者罗素他汀来预防痴呆病的方法。美国专利No.5,260,440公开了制备罗素他汀盐的方法。美国专利No.5,260,440的方法从罗素他汀的甲酯开始，其是已知的(甲基-7--(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酯(heptenate)(甲基罗素他汀))。将公开在该′440专利中的中间体的制备方法引入本文中作为参考。在该′440专利中，罗素他汀钠是按照实施例1(6)由其甲酯制备的，通过向甲酯的乙醇溶液中加入氢氧化钠、接着特别通过蒸馏、而后向蒸馏得到的残余物中加入醚来制备。当制备罗素他汀盐时，本申请人发现在产品中不可以使用乙醚；溶剂蒸馏以后，本申请人得到一种几乎不在乙醚中沉淀的粘性油。罗素他汀钙的制备也公开在WO 04/052867、WO 04/014872、WO 00/49041和WO 03/097614中。在这些出版物中公开的用于具有普遍性。本领域存在以容易的方式、工业规模制备高纯度罗素他汀钙的需要。专利技术概述本专利技术涉及，包括(a)罗素他汀的C1至C4烷基酯在C1至C4醇的存在下与碱反应，得到一种溶液；(b)浓缩该溶液，得到残余物；(c)将残余物与水混合，得到水溶液；(d)用与水不相溶的有机溶剂洗涤该水溶液；(e)除去痕量有机溶剂；(f)向溶液中加入钙源，沉淀出罗素他汀钙；和(g)回收罗素他汀钙盐。酯可以是甲酯或叔丁基酯。步骤(a)的碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡。进行步骤(b)之前，该方法可以进一步包括搅拌步骤(a)的溶液。浓缩步骤(b)可以通过蒸发进行，任选在减压条件下。步骤(a)可以通过向酯在醇中的悬浮液中加入碱来进行，其中醇可以是乙醇。该方法的有机溶剂可以是C4至C7酯或酮，例如乙酸乙酯。在步骤(e)中除去痕量有机溶剂可以通过蒸发进行。在一个具体的实施方案中，蒸发是减压进行的。步骤(f)中的钙源可以是氯化钙。回收步骤可通过过滤进行。本专利技术的另一个实施方案涉及制备罗素他汀钙盐的方法，包括将罗素他汀的叔丁基酯在乙醇中的悬浮液与氢氧化钠混合，得到一种溶液，并且在混合期间或之后进行搅拌；减压蒸发该溶液，得到残余物；将残余物与水混合，得到水溶液；用乙酸乙酯洗涤水溶液；减压蒸发痕量的乙酸乙酯；向溶液中加入氯化钙，沉淀出罗素他汀钙；过滤罗素他汀钙盐。本专利技术的又一个实施方案涉及制备罗素他汀钙盐的方法，包括在相转移催化剂的存在下，在与水不相溶相中的罗素他汀的C1至C4烷基酯，与水相中的碱反应，得到水相中的罗素他汀；向水相中加入钙源，沉淀出罗素他汀钙；和回收罗素他汀钙盐。酯可以是叔丁基酯。该方法可以进一步的包括加入钙源之前除去痕量不溶于水的溶剂的步骤、和/或在反应期间搅拌。与水不相溶的相可以是一种溶剂，选自取代和未取代的C5至C12烃、C4至C7酯、C4至C7酮和其混合物。在一个具体的实施方案中，烃是甲苯或氯苯。反应的相转移催化剂可以是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基铵盐。本专利技术的另一个实施方案涉及制备罗素他汀钙盐的方法，包括在水、四丁铵相转移催化剂和选自甲苯与氯苯的有机溶剂的存在下，罗素他汀的叔丁基酯与氢氧化钠反应，得到在水中的罗素他汀；从水中除去痕量的甲苯或氯苯；向水中加入氯化钙，沉淀出罗素他汀钙；过滤罗素他汀钙盐。该方法可以进一步包括反应期间的搅拌。本专利技术的又一个实施方案涉及制备基本上不含杂质的罗素他汀钙盐的方法，包括下列步骤罗素他汀的C1至C4酯在水和乙腈的双相系统中与碱反应；浓缩水相得到残余物；向残余物中加入钙源和水，形成水溶液；和回收罗素他汀钙的沉淀。该方法可以进一步包括反应期间的搅拌。在该方法中，以HPLC面积百分率测定，杂质可以等于或小于大约0.3％。在本专利技术的方法中，以HPLC面积百分率测定，钙盐可以含有小于或大约0.4％的全部杂质。在本专利技术的方法中，当通过HPLC在RRT0.62、1.18、1.26、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93或4.10处测定时，罗素他汀钙盐不含有可检测水平的杂质。在一个具体的实施方案中，通过HPLC面积百分率来测定，杂质小于大约0.01％。本专利技术的另一个实施方案涉及制备罗素他汀钙盐的方法，包括(a)制备罗素他汀钠的溶液；(b)浓缩该溶液，得到残余物；(c)将残余物与水混合，得到水溶液；(d)用与水不相溶的有机溶剂洗涤该水溶液；(e)除去痕量有机溶剂；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备罗素他汀钙的方法，包括：　　　　ａ）使罗素他汀的Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基酯在Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］醇的存在下与碱反应，得到一种溶液；　　　　ｂ）浓缩该溶液，得到残余物；　　　　ｃ）将残余物与水混合，得到水溶液；　　　　ｄ）用与水不相溶的有机溶剂洗涤该水溶液；　　　　ｅ）除去痕量有机溶剂；　　　　ｆ）向溶液中加入钙源，沉淀出罗素他汀钙；和　　　　ｇ）回收罗素他汀钙盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V尼丹希尔德谢姆，G斯特林鲍姆，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]