一种制备５，７，３’，４’－四－Ｏ－保护的－矢车菊苷配质（４，８）－二聚体以及其它（４，８）－低聚物的混合物的方法，该方法包括在酸性粘土的存在下，使５，７，３’，４’－四－Ｏ－保护的－表儿茶素或－儿茶素单体与５，７，３’，４’－四－Ｏ－保护的－４－烷氧基－表儿茶素或－儿茶素单体偶合的步骤。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请书是延续2003年9月9日提交的系列号10/658241的部分继续申请，其为基于2002年10月2日提交的系列号60/415616的临时申请的用途申请。
技术介绍
缩聚鞣酸类(原花青素(proanthocyanidins))广泛分布于植物界，构成人类食物的一部分，并且呈现出其对健康具有重要性的多重生物学活性。近来矢车菊苷配质由于其广泛的显著有效的生物学活性而受到营养、医药及健康领域的极大关注。越来越多的证据提示这些化合物在试管内、体外和体内充当强效抗氧化剂并且可能由此在改变病理生理学的不平衡或干扰多种疾病中的自由基和/或氧化驱动过程或直接干扰多种细胞过程。见Nijveldt，R.J.等，Am.J.Clin.Nutr.2001，74，418。最初的观察还发现从脱脂可可豆中提取的富含矢车菊苷配质部分显示出试管内抑制多种人类癌细胞系生长的作用。见1996年9月10日公开的授权于L.J.Romanczyk，Jr.等的美国专利5554645，其公开通过参考结合到本文中。针对试管内和体内生物学活性比较评价的一系列矢车菊苷配质低聚物回收的提取、分离、纯化以及鉴定方法已经建立，并且目前部分低聚物可以采用耗时方法合成。例如，早先试图在含水介质中采用无机酸作为催化剂偶合游离酚形式的单体单位已经取得有限成功。其产率低，反应进行的选择性差，且其低聚物分离困难。见Steynberg，P.J.等，Tetrahedron，1998，54，8153-8158。下文叙述这些缺陷的概况。苄基化单体是联合采用苄基溴以及碳酸钾(K2CO3)和二甲基甲酰胺(DMF)而由游离单体制备。见Kawamoto，H.等，Mokuzai Gakkashi，1991，37，741-747。然而，其产率仅约40％。此外，竞争性的C-苄基化导致混和产物，这使得苄基保护的目标单体的分离更加困难。此外，还发现了(+)-儿茶素在C-2和C-3两个位置上的部分外消旋化(见Pierre，M.-C.等，Tetrahedron Letters，1997，38，5639-5642)。最初的两种氧化功能化方法在文献中有描述。见Betts，M.J.等，J.Chem.Soc.，C，1969，1178以及Steenkamp，J.A.，等，tetrahedron Lett.，1985，3045-3048。在此旧方法中，保护的(+)-儿茶素在苯中用四乙酸铅(LTA)处理产生4β-乙酰氧基衍生物，其随后被成功地水解为3，4-二酚。黄烷(Flavan)-3，4-二醇是矢车菊苷配质仿生合成中的初始亲电子体。这种前手性苄基位点的氧化功能化的主要缺点是四乙酸铅(LTA)氧化过程中乙酸盐的产率低(30-36％)。新近的C-4位氧化功能化方法依赖采用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在这种方法中，其保护的单体在甲醇中以DDQ处理。这使得以立体选择性方式将甲氧基引入到C-4位。其产率约为40-50％。关于单体与它们的3，4-二醇之间在酸水溶液中的偶合反应的报道有很多。这些方法由于其低产率、缺乏选择性以及难以从水相介质中纯化而不能令人满意。见Kawamoto，H.等，J.Wood Chem.Technol.1989，9，35-52，该作者报道了四氯化钛(TiCl4)介导的4-羟基-四-O-苄基-(+)-儿茶素与5当量(eq.)的四-O-苄基-(+)-儿茶素之间偶合而产生3∶2的4α，8和4β，8儿茶素二聚体的混合物。这种偶合导致了产物中的4β，8-二聚体以及随低聚物分子量增加而减少的高级低聚物。采用2，3-顺-3，4-反-黄烷-3，4-二醇，合成矢车菊苷配质B2和B5衍生物。这种二醇是在苯溶液中通过用四乙酸铅使(-)-表儿茶素四甲基醚的C-4苄基官能团酰氧化而制备的。在甲醇中采用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)在C-4位引入甲氧基改进了甲基保护的表儿茶素单体的C-4位的氧化功能化。这种保护的C-4甲氧基单体被用于合成4，8-键合的线性矢车菊苷配质低聚物直至三聚体。见Steenkamp等，Tetrahedron.Lett.1985，26，3045-3048。矢车菊苷配质低聚物采用具有作为C-4取代基的、具有末端羟基如2-羟基乙氧基的C2-C6烷氧基的保护的表儿茶素或儿茶素单体来制备。所采用的保护基是那些不使单体的A环失活的基团，例如，苄基保护基。见Kozikowski，A.P.等，J.Org.Chem.2000，65，5371-5381及美国专利No.6207842(2001年3月27日授权于Romanczyk，L.J.等)。这种C-4衍生化的、保护的单体与保护的儿茶素单体或保护的表儿茶素单体偶合形成保护的4，8-二聚体，其然后去保扩或用于进一步与其他保护的、C-4衍生化的表儿茶素单体偶合而形成保护的高级4，8-低聚物。如果需要4，6-键合，则在与C-4衍生化的、保护的表儿茶素单体或低聚物偶合之前用卤素基团封闭保护的儿茶素或表儿茶素单体的C-8位。同时具有4，8和4，6-键合的更高级低聚物也被制备。保护的二聚体或低聚物被去保护，并且如果必要的话，则被去封闭。这种偶合在质子酸或Lewis酸如四氯化钛(TiCl4)存在下进行。黄烷内键(interflavan)的立体化学性质通过特异性保护的衍生物的合成并参照其随后的降解所确认。遗憾的是，四氯化钛介导的表儿茶素二聚体链的进一步延伸导致区域异构体的形成。这是一种严重缺陷，不仅是在产率方面，也包括纯度方面。即使4β，8-三聚体和4β，8-四聚体以纯净体形式被分离，但对于高级低聚物自然不能有同样的期望，因为作为污染物，其可能的异构体数量在迅速增加。处理该问题的一种有效途径是在每一步之后严格纯化链延伸的低聚物，以确保全部的链延伸的低聚物至少衍生自单一异构体形式的起始低聚物。然而，对于四氯化钛介导的保护的三聚体(2eq.)与C-4衍生化的、保护的单体的链延伸反应，不仅有保护的四聚体、五聚体以及少量的高级低聚物形成，也有保护的三聚体被降解为单体和二聚体，其随后参与到链延伸反应中，产生区域异构的低聚物例如少量保护的4β，64β，8-三聚体。当反应条件(二氯甲烷/四氢呋喃(9∶11)，0℃，15分钟，然后室温下140分钟)不是最佳时，所观察到的这些有害副反应要求研究更好的合成方法。因此，需要改进表儿茶素低聚物、尤其是高级低聚物的合成方法，以及采用保护的高级表儿茶素低聚物作为链节而使链延长至更高级低聚物的方法步骤。专利技术概述在一种实施方案中，双(5，7，3’，4’-四-O-保护的)-表儿茶素或儿茶素(4，8)-二聚体以及高级(4，8)-低聚物的制备是在酸性粘土存在下使(5，7，3’，4’-四-O-保护的)-表儿茶素或-儿茶素单体与5，7，3’，4’-四-O-保护的-4-(烷氧基)-表儿茶素或-儿茶素单体偶合。所采用的保护基团应当不使被保护的单体的A环或被保护的低聚物的前体单位(upperunit)(即基体)的A环失活。优选的保护基是苄基。合适的4-烷氧基是具有末端羟基的C2-C6烷氧基，优选2-羟基乙氧基。当单体为苄基保护时，所产生的保护的表儿茶素(4β，8)-二聚体的产率显著增加。在相同条件下，苄基保护的表本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·科兹科夫斯基，W·塔克曼特尔，L·J·小罗曼茨克，X·马，
申请(专利权)人：马尔斯公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。