哒嗪-3(2H)-酮衍生物及其作为PDE4抑制剂的用途制造技术

本申请公开了具有通式（Ⅰ）化学结构的新颖哒嗪－ｅ－（２Ｈ）－酮衍生物；以及其制备方法，包含它们的药物组合物及其在治疗上作为磷酸二酯酶４的抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖治疗上可使用的哒嗪-3(2H)-酮衍生物，其制备方法及含有它们的药物组合物。这些化合物为磷酸二酯酶4(PDE4)的有效的和选择性的抑制剂，因此可用于治疗、预防或抑制已知易于由PDE4的抑制而改善的病理症状、疾病及病症。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDE)包含对第二信使环腺苷单磷酸(cAMP)与环鸟嘌呤核苷单磷酸(cGMP)的水解与失活起作用的酶的超家族。迄今已有十一种不同的PDE家族被确认(PDE1至PDE11)，其在底物优先性、催化活性、对内源活化剂和抑制剂的敏感性及编码的基因上不同。PDE4异构酶对于环AMP显示高亲和力，但对于环GMP具有弱亲和力。因PDE4抑制所造成的环AMP含量增加，与在广范围的炎性和免疫细胞中抑制细胞活化作用有关联，该细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱细胞、嗜中性白细胞及嗜曙红细胞。并且，PDE4抑制会使细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF α)的释放减少。PDE4的生物学描述于多个最近的综述中，例如M.D.Houslay，Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.2001，69，249-315；J.E.Souness等人，Immunopharmacol.2000 47，127-162；或M.Conti和S.L.Jin，Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.1999，63，1-38。鉴于这些生理作用，最近公开了不同化学结构的PDE4抑制剂用于治疗或预防慢性和急性炎性疾病以及已知易于由PDE4的抑制而改善的其它病理症状、疾病及病症。参见，例如US5449686，US5710170，WO98/45268，WO99/06404，WO01/57025，WO01/57036，WO01/46184，WO97/05105，WO96/40636，US5786354，US5773467，US5753666，US5728712，US5693659，US5679696，US5596013，US5541219，US5508300，US5502072或H.J.Dyke和J.G.Montana，Exp.Opin.Invest.Drugs 1999，8，1301-1325。具有选择性地抑制磷酸二酯酶4能力的少数化合物在活跃地发展中。这些化合物的实施例为西潘茶碱(cipamfylline)、阿罗茶碱(arofyline)、西若米拉斯特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)、美索普兰(mesopram)及普马芬群(pumafentrine)。我们目前已发现一系列新的哒嗪-3(2H)-酮衍生物为PDE4的有效的且选择性的抑制剂，因此可用于治疗或预防这些病理症状、疾病及病症，特别是哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑癣或刺激性肠疾病。本专利技术化合物也可与已知在这些疾病的治疗上有效的其它药物并用。例如，其可与甾体或免疫抑制剂联用，如环孢菌素A、雷帕霉素或T-细胞受体阻断剂。在该情况中，该化合物的投药允许其它药物剂量的减少，因此预防与甾体和免疫抑制剂两者相关联的不想要副作用出现。就像其它PDE4抑制剂(参阅上述参考数据)一样，本专利技术的化合物也可用于阻断因多种病原剂如抗炎药(甾体或非甾体抗炎剂)、压力、氨、乙醇和浓酸所引致的溃疡生成作用。在胃肠病理学疾病例如药物所引致的溃疡、消化性溃疡、幽门螺旋杆菌(H.Pylorir)相关的溃疡、食道炎及胃食道回流疾病的预防和/或治疗处理上，其可单独使用或与抗酸药和/或抗分泌药物联用。其也可用于治疗某些病理学症状，其中对细胞或组织的伤害经过例如缺氧症或过量自由基生成的症状而产生。该有利作用的实例为冠状动脉闭塞后心脏组织的保护，或当本专利技术化合物被添加至欲保存移植器官或流体如血液或精液的保存溶液中时，细胞与组织存活力的延长。它们也在组织修复与伤口愈合上有利。
技术实现思路
因此，本专利技术系提供新的式(I)化合物 其中R1表示·氢原子；·选自酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基的基团；·烷基、链烯基或炔基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基；·芳基或杂芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·饱和或不饱和杂环基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基团-(CH2)n-R6其中n为0至4的整数，而R6表示·环烷基或环烯基； ·芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-至7-元环，该环任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；R2表示·氢原子；·选自酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基的基团；·烷基、链烯基或炔基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、烷氧基、羟基羰基、烷氧羰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基；·芳基或杂芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·饱和或不饱和杂环基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·下式基团-(CH2)n-R6 其中n为0至4的整数，且R6表示·环烷基或环烯基；·芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；·或包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-至7-元环，该环任选地被一或多个取代基取代，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）哒嗪酮衍生物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示：.氢原子；.选自酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基的基团；.烷基、链烯基或炔基，其任选地被一或多个取代基所取代，所述取代基选自卤原子和羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、单－或二－烷基氨基、酰基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基或单－或二－烷基氨基甲酰基；.芳基或杂芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、单－或二－烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单－或二－烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；.饱和或不饱和杂环基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、硝基、氰基、单－或二－烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单－或二－烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；.下式基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［６］其中ｎ为０至４的整数，而Ｒ↑［６］表示：.环烷基或环烯基；.芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷硫基、氨基、单－或二－烷基氨基、硝基、酰基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单－或二－烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；.或包含１至４个选自氮、氧和硫的杂原子的３－至７－元环，该环任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、亚烷基二氧基、氨基、单－或二－烷基氨基、硝基、氰基或三氟甲基；Ｒ↑［２］表示：.氢原子；.选自酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基的基团；.烷基、链烯基或炔基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、烷氧基、羟基羰基、烷氧羰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代、氨基、单－或二－烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单－或二－烷基氨基甲酰基；.芳基或杂芳基，其任选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子和羟基、羟烷基、羟基羰基、烷氧基、亚烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、单－或二－烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基或单－或二－烷基氨基甲酰基、二氟甲基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V达尔皮亚斯，N阿吉拉尔伊斯基耶多，MA布伊尔阿尔韦罗，Y加里多鲁维奥，MP焦万诺尼，J格里西亚费雷尔，W卢马斯阿马多尔，C韦尔杰利，
申请(专利权)人：奥米罗普罗德思法玛有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]