本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐和／或其药学上可接受的酯，在式（Ⅰ）中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｋ和ｍ如说明书和权利要求书中定义。这些化合物可以用于治疗和／或预防与２，３－环氧角鲨烯－羊毛甾醇环化酶相关的疾病，例如高胆固醇、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、寄生虫感染、胆结石、肿瘤和／或过度增殖性疾病，以及治疗和／或预防糖耐量受损和糖尿病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的氨基烷基酰胺取代的环己基衍生物、它们的制备方法以及它们用作药物的用途。具体而言，本专利技术涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的酯 其中U为O或孤对电子；R1为低级-烷基、羟基-低级-烷基、环烷基或低级-烷基-NH-C(O)-O-低级-烷基；R2为低级-烷基或羟基-低级-烷基；R3为氢、低级-烷基、氟代-低级-烷基或环烷基；或者R2和R3互相连接并与它们所连接的N-(CH2)k-N基团一起形成环并且-R2-R3-为低级-亚烷基；R4为低级-烷基；R5为芳基或杂芳基；W为单键、CO、COO、CONR6、CSO、CSNR6、SO2或SO2NR6；R6为氢或低级-烷基；V为单键、低级-亚烷基或低级-亚烷基-氧基；k为2、3或4；m为0、1、2或3，其中k+m不大于5。本专利技术化合物抑制2，3-环氧鲨烯-羊毛甾醇环化酶(EC 5.4.99.)，该酶是胆固醇、麦角固醇和其它固醇类的生物合成所必需的。直接导致冠状和外围动脉粥样硬化的风险因素包括增高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、较低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、高血压、吸烟和糖尿病。其它协同的风险因素包括增高的富含甘油三酸酯(TG)的脂蛋白的浓度、微小的低密度脂蛋白微粒、脂蛋白(a)(Lp(a))以及高半胱氨酸。素因性风险因素可改变原因性的和条件下的风险因素，并由此间接影响动脉粥样化形成。素因性风险因素包括肥胖、缺乏体力活动、早熟CVD家族史以及雄性。由于冠心病(CHD)和血浆高LDL-C水平之间有很强的联系，因此已确认降低增高的LDL-C水平具有显著的治疗作用。动脉粥样硬化斑块(富含胆固醇的，有时是不稳定的)可引发血管闭塞，从而导致局部缺血或梗塞。基本预防研究表明，降低血浆中的血浆LDL-C的水平可减少CHD的非致命情况的发生率，尽管总发病率会保持不变。在已经确诊的CHD患者中降低血浆LDL-C水平(二级干预)减少了CHD死亡率以及发病率；不同研究的荟萃分析(meta-分析)显示，该降低与LDL-C的降低成比例[Ross等，Arch.Intern.Med.1591793-1802(1999)。对具有CHD的患者来说，胆固醇降低的临床优势大于那些无症状的具有高胆固醇的人。根据现有的治疗实践，对于心肌梗塞的幸存者或心绞痛或其它动脉粥性疾病的患者，推荐进行降低胆固醇的治疗，目标LDL-C水平为100mg/dl。制剂如胆酸螯合剂、贝特类、烟酸、普罗布考以及他汀类，即HMG-Co-A还原酶抑制剂例(如辛伐他汀和阿托伐他汀)，可以用于常规标准治疗。最好的他汀类可以有效降低血浆LDL-C至少40％，并且对血浆甘油三酸酯(协同风险因素)也是有效的，但效果相对差一些。相比之下，贝特类可以有效降低血浆甘油三酸酯，但对LDL-C无效。而他汀类和贝特类的合用已证实能十分有效地降低LDL-C和甘油三酸酯，但该联合用药的安全性仍然是个问题。因此，具有上述联合作用即对降低LDL-C和甘油三酸酯均有效的单一药物将是无症状及有症状的患者临床需要的药物。在人体内，他汀类在标准剂量下具有良好的耐受性，但在胆固醇合成通路中非固醇中间体(例如类异戊二烯和辅酶Q)的降低可能与高剂量时不良的临床事件有关。这刺激了人们寻找和开发抑制胆固醇生物合成的化合物和作用于这些重要的非固醇中间体化合物合成的远端的化合物。2，3-环氧角鲨烯(羊毛甾醇环化酶(OSC)，一种微粒体酶)是降低胆固醇的药物作用的独特的目标。OSC位于焦磷酸法呢酯的下游，远离类异戊二烯和辅酶Q的合成。在仓鼠中，药理学活性剂量的OSC抑制剂不具有副作用，与他汀类不同，他汀类可减少食物摄取和体重，增加血浆胆红素、肝脏重量和肝脏甘油三酸酯含量。在EP 636,367中述及的可以抑制OSC、并且降低血浆中的总胆固醇的化合物即属于此类物质。OSC抑制并不会引发HMGR的过度表达，因为它是间接地负反馈调节24(S)，25-环氧胆固醇生成的机制。这些负馈调节机制是OSC抑制概念的基础，这是因为(i)它可以通过间接地下调HMGR增强主要抑制作用，并且(ii)它阻碍了单环氧角鲨烯前体在肝脏内的大量堆积。另外，人们发现，24(S)，25-环氧基胆固醇是核受体LXR的最有效的激动剂。考虑到24(S)，25-环氧基胆固醇为OSC抑制的副产物，试想本专利技术的OSC抑制剂也可以间接地活化LXR-依赖通路，例如(i)胆固醇-7α-羟化酶以提高胆固醇通过胆酸途径的消耗，(ii)ABC蛋白质表达能够刺激胆固醇反向转送和增加血浆HDL-C水平，和/或抑制肠胆固醇吸收。另外，人们推测，肝脏LXR介导的脂肪酸和胆固醇代谢之间可能存在相互作用。本专利技术的式I化合物可以抑制OSC，因此也可以抑制胆固醇、麦角固醇和其它固醇的生物合成，并减少血浆胆固醇水平。因此，它们可以用于治疗和预防高胆固醇、高脂血症、动脉硬化和血管疾病。另外，它们可用于预防和/或治疗霉菌病、寄生虫感染、胆结石、胆汁淤积性肝脏疾病、肿瘤和过度增殖性疾病，例如过度增殖性皮肤和血管疾病。另外，申请人意外地发现，本专利技术化合物也具有下列治疗用途，通过增强葡萄糖耐受性达到治疗和/或预防相关疾病例如糖尿病的作用。与已知的化合物相比，本专利技术化合物还具有改进的药理学性质。除非特别指出，给出下列定义用于说明和定义本专利技术文中所述各种术语的含义和范围。本说明书中，术语“低级”意指包含1-7个、优选1-4个碳原子的基团。术语“孤对电子”意指非结合的电子对，特别是在如胺中的氮原子的未结合的电子对。术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。术语“烷基”，单独或与其它基团结合，意指具有1-20个碳原子的支链或直链单价饱和脂肪烃基团，优选1-16个碳原子，更优选1-10个碳原子。下面所述低级-烷基基团也是优选的烷基基团。术语“低级-烷基”，单独或与其它基团结合，意指具有1-7个碳原子的支链或直链单价烷基基团，优选1-4个碳原子。这一术语的实例性基团有甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基等。术语“氟代-低级-烷基”意指被氟单-或多取代、优选被多至6个氟原子取代的低级-烷基基团。氟代-低级-烷基基团的实例有如CF3、CF3CH2和(CF3)2CH。术语“环烷基”意指具有3-10个碳原子、优选3-6个碳原子的单价碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“烷氧基”意指基团R’-O-，其中R’为烷基。术语“低级-烷氧基“意指基团R’-O-，其中R’为低级-烷基。术语“硫代-烷氧基”意指基团R’-S-，其中R’为烷基。术语“硫代-低级-烷氧基”意指基团R’-S-，其中R’为低级-烷基。术语“链烯基”，单独或与其它基团结合，代表直链或支链烃基团，所述基团包含一个烯键和多至20个、优选16个碳原子、更优选多至10个碳原子。下文所述的低级-链烯基基团也是优选的链烯基基团。术语“低级-链烯基”意指直链或支链烃基团，所述基团包含一个烯键和多至7个、优选多至4个碳原子，例如2-丙烯基。术语“炔基”，单独或与其它基团结合，代表直链或支链烃基团，所述基团包含一个三键和多至20个、优选多至16个碳原子、更优选多至10个碳原子。下文所述的低级-炔基基团也是优选的炔基基团。术语“低级-炔基“意指直本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐和／或其药学上可接受的酯， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｕ为Ｏ或孤对电子； Ｒ↑［１］为低级－烷基、羟基－低级－烷基、环烷基或低级－烷基－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－低级－烷基； Ｒ↑［２］为低级－烷基或羟基－低级－烷基； Ｒ↑［３］为氢、低级－烷基、氟代－低级－烷基或环烷基；或者 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］互相连接并与它们所连接的Ｎ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－Ｎ基团一起形成环，并且－Ｒ↑［２］－Ｒ↑［３］－为低级－亚烷基； Ｒ↑［４］为低级－烷基； Ｒ↑［５］为芳基或杂芳基； Ｗ为单键、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ↑［６］、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］或ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］； Ｒ↑［６］为氢或低级－烷基； Ｖ为单键、低级－亚烷基或低级－亚烷基－氧基； ｋ为２、３或４； ｍ为０、１、２或３，其中ｋ＋ｍ不大于５。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J艾克尔曼，J埃比，H德姆洛，G海尔斯，HP玛尔基，O莫兰德，N潘戴，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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