本发明专利技术的特征在于式（Ⅰ）的苯基氧基乙酸和类似物，包含它们的组合物以及使用它们作为ＰＰＡＲ调节剂治疗或抑制例如脂血障碍的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求申请日为2003年10月31日的美国临时申请No.60/516,561的优先权。关于联邦资助研究开发的声明下述本专利技术的研究开发不是由联邦资助的。
技术介绍
本专利技术特征为4-((苯氧基烷基)硫基)-苯氧基乙酸和类似物，包含它们的组合物以及使用它们的方法。细胞核受体家族(一组配体激活的转录因子)成员，过氧化物酶体增生物激活受体α(PPARα)是调节与脂肪酸代谢和胰岛素作用相关基因的必要的转录因子。PPARα受体主要在肝中发现。由PPARα调节的基因包括涉及脂肪酸β-氧化的酶、肝脂肪酸转运蛋白和高密度脂蛋白(HDL)的重要组分apo A1。选择性、高亲和性PPARα激动剂增加肝脂肪酸的氧化，这依次降低甘油三酯和游离脂肪酸的循环。已知可用于治疗高血脂症的贝特类(fibrates)药物是弱的PPARα激动剂。各种用于治疗高血脂症、糖尿病或动脉粥样硬化的已知的PPARα激动剂的实例包括贝特类如非诺贝特(Foumier)、吉非罗齐伊(Parke-Davis/Pfizer、Mylan、Watson)、氯苯丁酯(Wyeth-Ayerst、Novopharm)、扎贝特和环丙贝特，以及脲基贝特类如GW7647、GW9578和GW9820(GlaxoSmithKline)。糖尿病是由多因素引起或促进的疾病，特征在于高血糖，其与死亡率增加和过早死亡相关，因为增加了患微血管和大血管(macrovascular)疾病如肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合症(PCOS)、高血压、缺血、中风和心脏病的危险。I型糖尿病(IDDM)是由胰岛素遗传缺陷引起的，该激素调节葡萄糖代谢。已知II型糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，起因于在主要的胰岛素-敏感组织即肌肉、肝和脂肪组织内对于胰岛素调节葡萄糖和脂质代谢的作用产生深度抗性。该胰岛素抗性或降低的胰岛素敏感性导致肌肉内胰岛素对于葡萄糖摄取、氧化和储存的活性不足以及脂肪组织内对于脂解和肝内对于葡萄糖产生和分泌的遏制作用不足。许多II型糖尿病人也是肥胖的，肥胖被认为引起和/或加重许多健康和社会问题如冠心病、中风、阻塞性睡眠呼吸暂停、痛风、高脂血症、骨关节炎、生育能力降低和心理社会功能损害。已表明一类噻唑烷二酮化合物(glitazones)通过结合受体家族中的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)可改善NIDDM的许多症状。它们在若干NIDDM动物模型中提高了肌肉、肝和脂肪组织内的胰岛素敏感性，导致校正了提高的葡萄糖、甘油三酯和非酯化游离脂肪酸的血浆水平，而没有出现任何低血糖。但是，在动物和/或人研究中出现了不期望的作用，包括肥大、血液稀释和肝毒性。目前开发的许多PPARγ激动剂具有噻唑烷二酮环作为共有结构单元。已证明PPARγ激动剂对于治疗NIDDM和涉及胰岛素抗性的其它紊乱非常有效。在美国已批准曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮用于治疗II型糖尿病。还指示了包含苯并咪唑的噻唑烷二酮衍生物可用于治疗过敏性肠紊乱(IBD)、炎症和白内障(JP 10195057)。心血管疾病(CVD)是世上的普遍疾病并经常与其它病情如糖尿病和肥胖症相关。进行了许多人口研究以试图确定CVD的危险因子；其中，高血浆浓度的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高血浆浓度的甘油三酯(＞200mg/dl)和低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)被认为是最重要的。目前几乎没有瞄向低HDL-C和甘油三酯的疗法。过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)是调节涉及葡萄糖和脂质内环境稳定的基因表达的代谢敏感子。PPARα亚型激动剂如LOPID(吉非贝齐)和TRICOR(非诺贝特)以及PPARγ亚型激动剂如AVANDIA(罗格列马来酸盐)分别被用于治疗脂血障碍和肥胖症。该核受体家族的另一成员过氧化物酶体增生物激活受体δ(PPARδ)也是必要的转录因子，已报道其涉及调节涉及脂质代谢和能量消耗的基因。PPARδ还表现了“关口”受体作用，调节其它PPAR的表达(Shi et al.，2002，Proc Natl.Acad.Sci USA，99(5)2613-2618)。各受体亚型具有完全不同的组织分布1)PPARα表明在肝中最高表达，2)PPARγ主要出现在脂肪组织中，以及3)PPARδ在成年大鼠中具有最广泛的分布——无所不在(Braissant et al.，1996，Endocrinology 137(1)354-366)并存在迄今所测试的所有人体组织包括肝、肾、腹部脂肪和骨骼肌内(Auboeuf et al.，1997，Diabetes 46(8)1319-1327)。最近，报道了PPARδ的蛋白配体，更好地理解了其在脂肪代谢中的功能。这些化合物在db/db小鼠(Leibowitz et al.，2000，FEBS Lett.473(3)333-336)和肥胖猕猴(Oliver et al.，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA98(9)5306-5311)中的主要作用是提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)并降低甘油三酯，对于葡萄糖(尽管降低了猴体内的胰岛素水平)几乎没有作用。HDL-C通过被称为反向胆固醇转运的过程从外周细胞除去胆固醇。第一步为限速步骤，将细胞胆固醇和磷脂转化为HDL的载脂蛋白A-l成分，该步骤由结合ATP的盒式转运子A1(ABCA1)介导(Lawn et al.，1999，J.Clin.Investigation 104(8)R25-R31)。已表明PPARδ的激活通过转录调节ABCA1而提高HDL-C水平(Oliver et al.，2001，Proc.Nati.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311)。通过诱导巨噬细胞内ABCA1 mRNA表达，PPARδ激动剂可提高患者体内HDL-C水平并从载满脂质的巨噬细胞除去过量胆固醇，由此抑制动脉粥样硬化损伤的发生。现有的高胆固醇血症的疗法包括他汀药物，其降低LDL-C但对于HDL-C几乎无效，以及贝特药物，该PPARα激动剂具有低效力并仅诱发中等的HDL-C升高。此外，类似于贝特药物PPARδ激动剂还可降低甘油三酯，其是心血管疾病和糖尿病的另一危险因子。升高的游离脂肪酸水平已表明有助于胰岛素抗性和糖尿病的进程(Boden，G.PROCEEDINGS OF THEASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS(1999May-Jun)，111(3)，241-8)。多样适用于高脂血症、糖尿病或动脉粥样硬化的已知的PPARδ激动剂例如包括L-165041(Leibowitz et al.，2000)和GW501516(Oliverer al.，Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America(2001)，98(9)，5306-5311)。使用GW501516治疗分化的THP-1单细胞诱发了ABCA1 mRNA表达并增加了胆固醇从这些细胞的外流。专利技术简介本专利技术特征为下面的式(I)化合物 其中m是1、2或3；n是0或1；X是S或O；Y是S、CH2或O；R1和R2本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊Ⅰ其中ｍ是１、２或３；ｎ是０或１；Ｘ是Ｓ或Ｏ；Ｙ是Ｓ、ＣＨ↓［２］或Ｏ；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、卤素和－ＮＲａＲｂ ，其中各Ｒａ和Ｒｂ独立选自Ｈ和Ｃ↓［１－４］烷基；各Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立选自Ｈ、卤素、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基和ＮＲｃＲｄ，其中各Ｒｃ和Ｒｄ独立选自Ｈ和Ｃ↓［１－４］烷基；且其中至少一个Ｒｃ和Ｒｄ不是Ｈ； 以及各Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、Ｃ↓［３－５］环烷基、（Ｃ↓［３－５］环烷基）Ｃ↓［１－３］烷基和ＮＲｅＲｆ，其中各Ｒｅ和Ｒｆ独立选自Ｈ和Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］ 一起形成螺Ｃ↓［３－６］环烷基，或具有１－３个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ杂原子的螺５－或６－元杂环；以及各Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１－５］烷基和Ｃ↓［３－５］环烷基；或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：GH扩，L沈，A王，Y张，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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