本发明专利技术于多个具体实施例中提供一类作为ＣＣＲ５受体抑制剂的新颖双六氢吡啶化合物，制备该等化合物的方法，含一或多个该等化合物的医药组合物，制备包含一或多个该等化合物的医药调配物的方法，及使用该等化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善与ＣＣＲ５有关的一或多种疾病的方法。本发明专利技术也关于本发明专利技术化合物及一或多种抗病毒或其他用于治疗人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）药剂的组合的用途。本发明专利技术又关于本发明专利技术化合物，单独的或与其他药剂的组合，在治疗固形器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿关节炎、发炎性肠疾病、异位性皮炎、牛皮癣、气喘、过敏或多发性硬化上的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关於用作趋化因子受体、特别是CCR5受体的选择性抑制剂的双六氢吡啶化合物，含此专利技术化合物的医药组合物，及使用本专利技术化合物的治疗方法。本专利技术也关於本专利技术化合物及一或多种抗病毒或其他用於治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)药剂的组合的用途。本专利技术又关於本专利技术化合物，单独的或与其他药剂的组合，在治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿关节炎、发炎性肠疾病、异位性皮炎、牛皮癣、气喘、过敏或多发性硬化病上的用途。本申请要求2003年11月3日提交的美国临时专利申请案系列编号60/516,954号的优先权。
技术介绍
由HIV，即後天免疫缺陷徵侯群(即爱滋病，AIDS)病原体，所引起的全球性健康危机是毫无疑问的。虽则近年在药物治疗上的进步在减缓爱滋病的进展上是成功的，但仍需寻找更安全的，更有效的，更廉价的方法以控制此病毒。现已发现，CCR5(CC趋化因子受体5)基因在对抗HIV感染上扮演一角色。HIV感染由病毒经由与细胞受体CD4及第二趋化因子共受体分子之间的交互作用而连上标的细胞膜开始，并通过受感染的细胞经由血液及其他组织复制及散布而变严重。虽则有各种趋化因子受体，但对亲巨噬细胞的HIV而言，相信在感染早期於活体内繁殖的关键病原属，HIV进入细胞所需的主要趋化因子受体是CCR5。所以，干扰病毒受体CCR5及HIV之间的交互作用能阻断HIV进入细胞。本专利技术即关於为CCR5拮抗剂的小分子。有报告称CCR5受体於发炎性疾病如关节炎，类风湿关节炎，异位性皮炎，牛皮癣，气喘及过敏，促进细胞转移。期望该等受体抑制剂能用於治疗该等疾病，能用於治疗其他发炎性疾病或情况如发炎性肠疾病，多发性硬化，实体器官移植排斥及移植物抗宿主疾病。其他用於治疗认知障碍如阿兹海默氏病的六氢吡啶衍生物为毒蝇碱拮抗剂，公开於美国专利5,883,096号，6,037,352号，5,889,006号，5,952,349号及5,977,138号。可用作CCR5受体拮抗剂的化合物公开於美国专利6,387,930号，6,602,885号及6,391,865号，PCT公告WO 2000/66558号及WO2003/69252号，以及尚在申请专利中的2002年8月28号提交的系列编号10/229,466号，2003年7月29日提交的系列编号10/629,466号及2003年7月29日提交的系列编号10/628,933号。2002年10月17日出版的PCT公告WO 2002/081449号(R.Albertet al)公开用作细胞趋化因子受体抑制剂的双六氢吡啶衍生物。A-M.Vandamme等，Antiviral Chemistry & Chemotherapy，9187-203(1998)揭示人类HIV-1感染的现代临床治疗，包括至少三种药物组合或所谓的高活性抗逆转录病毒治疗(Highly Active AntiretroviralTherapy)(″HAART″)。HAART包括各种核苷反转录酶抑制剂(″NRTI″)、非核苷反转录酶抑制剂(″NNRTI″)及HIV蛋白酶抑制剂(″PI″)的组合。於顺从的无毒瘾(drug-naive)的病人，HAART在减少死亡率及HIV-1发展成爱滋病上是有效的。但此种多药物治疗并不能排除HIV-1，且长期治疗常会导致多药物抗性。所以发展新的药物治疗以提供较佳的HIV-1治疗仍是优先的。
技术实现思路
本专利技术提供一类作为CCR5受体拮抗剂的新颖化合物，制备该等化合物的方法，含一或多种该等化合物的医药组合物，及治疗、预防或舒缓一或多种与CCR5受体有关的疾病的方法。本专利技术一方面关於有如下式I所示一般结构的化合物 式I或其医药上可接受的盐，溶剂合物或酯；其中p是1-4的数；q是0-4的数； M是经R1取代的及视需要经R18取代的芳基，或经R1取代且视情况经R18取代的杂芳基，或N(烷基)吡啶酮，条件是在M是N(烷基)吡啶酮时则p是0-4且p部分可相同或不同，每一p部分独立选自R1及R18部分；R1选自下列基团-烷基-C(O)-杂环基，-烷基-CN，-烷基-N(C＝O)-烷基-N(R4R5)，-烷基-N(C＝O)-烷基(芳基)-N(R4R5)，-烷基-N(C＝O)-杂环基，-烷基-N(C＝O)-杂烷基，-烷基-N(C＝O)-烷基(羟基)(芳基)，-烷基-N(C＝O)-C(＝O)(芳基)，-烷基-N(C＝O)-C(＝O)(烷基)，-烷基-N(C＝O)-C(＝O)(杂芳基)，-杂环基，-烷氧基-C(O)X，-烷基-SO2-烷基-N(R4R5)；-卤烷基-C(O)OR5，-卤烷基-C(O)-N(R5R6)，-烷基-S(O2)R5，-S(O2)(羟基烷基)，-烷基-C(O)R5，-烷基-C(R5)(＝N-OR6)，-N(C＝O)-烷基-N(CHR4R5)及-S(O2)(杂环基)；R2选自H，烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，烷基酮，芳基酮，烷基，卤烷基，环烷基，杂环基，环烷基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷氧基烷基或酰胺；R3选自芳基，6-员的杂芳基，芴基；及二苯基甲基，6员的杂芳基-N-氧化物， 其中每一该芳基，芴基，二苯基及杂芳基是未经取代或视需要独立以1-4个取代基取代的，该等取代基可相同或不同，各取代基独立选自R11，R12，R13，R14及R15；R4选自H，烷基，环烷基，杂环基，羟基烷基，芳基，杂芳基，烷基氧基，S(O2)烷基，S(O2)环烷基，S(O2)芳基烷基，S(O2)芳基，C(O)烷基，C(O)芳基，C(O)芳基烷基，C(O)环烷基及C(O)NR5R6；R5及R6可相同或不同，各独立选自H，烷基，环烷基，杂环基，芳基，芳基烷基及杂芳基；X是杂环基，NR5R6，-O(烷基)，-O(环烷基)或-OH；R9，R10及Z可相同或不同，各独立选自氢，烷基及卤烷基；R11及R12可相同或不同，各独立选自烷基，-卤烷基，卤素，-NR19R20，-OH，-CF3，-OCH3，-O-酰基及-OCF3；R13选自氢，H，R11，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝N(OR19)，吡啶基-N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R20)C(O)N(R20R21)，-N(H)C(O)N(H)(氯烷基)，-N(H)C(O)N(H)(环烷基烷基)，-N(H)C(O)烷基，-N(H)C(O)CF3，-N(H)S(O2)N(烷基)2，-N(H)S(O2)烷基，-N(H)S(O2)环烷基，-N(SO2CF3)2，-N(H)C(O)O烷基，-环烷基，-SR22，-S(O)R22，-S(O2)R22，-S(O2)N(H)(烷基)，-O-S(O2)烷基，-O-S(O2)CF3，羟基烷基，-C(O)N(R19R20)，-C(O)N(CH2CH2-O-CH3)2，-OC(O)N(H)(烷基)，-C(O)OR19，-Si(CH3)3及-B(OC(CH3)2)2；R14选自烷基，-卤烷基-NH2及R15取代的苯基，R15是1-3个取代基，可相同或不同，各独立选自氢，-烷基，-卤烷基，-CF3，-C(O)OR20，-CN，烷氧基及卤素；R16及R17可相同或不同，各独立选自氢及烷基，或R16及R本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以结构式Ⅰ代表的化合物＊＊＊式Ⅰ或其医药上可接受的盐，溶剂合物或酯；其中：ｐ是１－４的数；ｑ是０－４的数；Ｍ是经Ｒ↑［１］取代及视需要经Ｒ↑［１８］取代的芳基，或是经Ｒ↑［１］取代及视需要经Ｒ↑［１８］取代的杂芳基，或是Ｎ（烷基）吡啶酮，条件是在Ｍ是Ｎ（烷基）吡啶酮时，则ｐ是０－４，且ｐ部分可相同或不同，每一ｐ部分独立选自Ｒ↑［１］及Ｒ↑［１８］部分；Ｒ↑［１］选自下列基团：－烷基－Ｃ（Ｏ）－杂环基，－烷基－ＣＮ，－烷基－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－烷基－Ｎ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］），－烷基－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－烷基（芳基）－Ｎ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］），－烷基－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－杂环基，－烷基－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－杂烷基，－烷基－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－烷基（羟基）（芳基），－烷基－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）（芳基），－烷基－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）（烷基），－烷基－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）（杂芳基），－杂环基，－烷氧基－Ｃ（Ｏ）Ｘ，－烷基－ＳＯ↓［２］－烷基－Ｎ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］）；－卤烷基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］，－卤烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］），－烷基－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［５］，－Ｓ（Ｏ↓［２］）（羟基烷基），－烷基－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］，－烷基－Ｃ（Ｒ↑［５］）（＝Ｎ－ＯＲ↑［６］），－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－烷基－Ｎ（ＣＨＲ↑［４］Ｒ↑［５］）及－Ｓ（Ｏ↓［２］）（杂环基）；Ｒ↑［２］选自Ｈ、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基酮、芳基酮、烷基、卤烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基烷基或酰胺；Ｒ↑［３］选自芳基、６－员的杂芳基、芴基；及二苯基甲基、６员的杂芳基－Ｎ－氧化物，＊＊＊，其中每一该芳基，芴基，二苯基及杂芳基是未经取代或视需要独立以１－４个取代基取代的，该取代基可相同或不同，各取代基独立选自Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］及Ｒ↑［１５］；Ｒ↑［４］选自Ｈ，烷基、环烷基、杂环基、羟基烷基、芳基、杂芳基、烷基氧基、Ｓ（Ｏ↓［２］）烷基、Ｓ（Ｏ↓［２］）环烷基、Ｓ（Ｏ↓［２］）芳基烷基、Ｓ（Ｏ↓［２］）芳基、Ｃ（Ｏ）烷基、Ｃ（Ｏ）芳基、Ｃ（Ｏ）芳基烷基、Ｃ（Ｏ）环烷基及Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］可相同或不同，各独立选自Ｈ、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基及杂芳基；Ｘ是杂环基、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｏ（烷基）、－Ｏ（环烷基）或－ＯＨ；Ｒ↑［９］，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MW米勒，JD斯科特，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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