一种纯化含有有色物质或其前体的粗N-乙酰基-对氨基苯酚(APAP)的方法，该法包括：a)生成粗APAP的溶液；和b)随后让该溶液与低于化学计量的乙酰化剂接触足够长的时间，使所述的有色物质或其前体转变成基本上无色的物质/稳定的无色物质；加入这样数量的乙酰化剂的量应使基本上没有APAP转变成其他化合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
N—乙酰基—对氨基苯酚颜色控制和稳定性的改进 相关申请本专利申请书是1993年4月29日提交的、申请号为08/054731的未决申请的部分继续申请。 专利技术背景专利
本专利技术涉及N—乙酰基—对氨基苯酚(APAP)纯化的改进方法。APAP是大家熟悉的非处方止痛药和解热剂。相关技术的描述根据37CFR1.56、1.97和1.98项公开了以下先有技术文献。1962年7月3日授权给Hahn等人的U.S.3042719公开了用以下步骤来纯化粗脱色的APAP：用无机酸酸化APAP的水溶液；加热过滤该溶液；冷却滤液同时加入碱还原的亚硫酸盐，如亚硫酸氢钠(连二亚硫酸钠)。可将脱色炭加到热溶液中。1963年12月3日授权给Young的U.S.3113150公开了用以下步骤制备“纯”APAP：乙酸酐与对氨基苯酚和水的混合物反应；冷却反应混合物使APAP沉淀；过滤除去过量的乙酸；用氢氧化铵中和湿APAP；生成的溶液与炭黑一起搅拌。-->1973年7月24日授权给Baron的U.S.3748358公开了用炭处理APAP水溶液来纯化APAP，炭预先用酸性溶液处理过。1973年12月25日授权给Kosak的U.S.3781354公开了用以下步骤来纯化APAP：用三氯化铁在热水溶液中处理APAP；然后在活性炭上吸附有色的副产物。1985年6月18日授权给Davenport等人的U.S.4524217公开了一种生产APAP的一体化方法，它包括通过Friedel—Crafts反应使苯酚乙酰化，或者乙酸苯基酯经Fries重排生成4—羟苯乙酮(4—HAP)；4—HAP与羟胺或羟胺盐反应，生成4—HAP肟；然后后者经Beckmann重排生成APAP。在这里所有上述的美国专利，包括它们的全部公开内容作为参考并入本专利技术。附加的背景信息用任何已知的方法制备APAP中，已发现有生成有色物质和有色物质前体的倾向，它使粗产物有颜色或显色，因此有不希望的有色外观。由于这一原因，已发展了各种方法来纯化APAP，它们除除去其他杂质外还除去有色物质，从而使纯化后的产物有基本上纯白色的外观。这些方法常包括将吸附剂炭加到含有色物质的APAP热水溶液中，吸附剂炭是大家熟悉的脱色剂。这些方法中的一些方法在以前所引的几篇参考文献的公开内容中已描述。业已发现，通过粗APAP的热水溶液与吸附剂炭接触来使APAP脱色的缺点在于，由于这样的处理的结果，某些杂质首次出现或增加，这些杂质以前是不存在的，也就是在纯化前在粗APAP中不存在。考虑到APAP的主要用途是作药物，必须用以下方法使-->这些杂质的存在量保持在很低的实际含量，或者是防止它们生成，或者经炭处理将它们大量除去，或者将这些杂质转化成基本上无色的物质。 专利技术综述根据本专利技术，含有不希望有的有色物质或其前体的粗APAP经纯化处理，该纯化处理包括如下几步：制得粗APAP的水溶液或有机溶液(或混合物)；随后使所述的溶液与低于化学计量的乙酰化剂接触足够长的时间，使所述的不希望有的有色物质转变成无色的物质或不产生颜色的物质；乙酰化剂的用量是这样，以致使基本上没有APAP转变成其他化合物。已发现，用乙酰化剂处理粗APAP水溶液可显著减少在制备粗APAP的过程中生成的有色物质(杂质)。 优选实施方案的描述经乙酰化剂处理的含有色物质的APAP水溶液在大多数情况下含有至少4％APAP，该溶液至少加热到足以使APAP基本上完全溶解，例如至少约40℃，优选约60至约130℃。本专利技术的方法适用于制备相当纯的脱色APAP，不管用来生产APAP的制造方法如何，因为这样的方法使制备APAP的过程中生成的杂质或不希望有的有色物质减少。例如，APAP可用前面所引的U.S.4524217的实施例中说明的方法制备，如在该专利前面的说明中概述的，或者用以前发展的对氨基苯酚(PAP)与乙酸酐反应的方法制备，如在前面所引的U.S.3113150中描述的方法。正如本文前面描述的
技术介绍
方法生产APAP中提到的，会产生不希望有的有色物质或杂质。与颜色稳定性问题有关的主要杂质组分之一是对氨基苯酚(PAP)。我们已发现，在APAP晶化过程-->中加入少量(也就是低于化学计量)乙酰化剂可显著减少PAP含量，因此得到有更高颜色稳定性的产物，如用总颜色指数(TCI)测量的。在用本文描述的一种或多种
技术介绍
的方法生产粗APAP的情况下，将它放在单独的容器中，在那里它可溶于水中。粗APAP的热水溶液可用炭如活性炭处理，如果需要这样的预处理的话。A-PAP与炭混合后，将炭过滤除去，并将得到的粗APAP热水溶液放入单独的称为结晶器的容器中，在那里进行冷却，以便生成APAP结晶。此时希望含有粗APAP的水溶液足够热，以便使所有的粗APAP溶于其中。优选的是，粗APAP水溶液的温度至少为40℃，更优选约60至约130℃。此时在结晶器中，开始冷却，然后将足够数量的乙酰化剂加到粗APAP的热水溶液中，并搅拌生成的混合物一定时间，以确保不希望有的有色物质(杂质)如PAP或可能由它得到的衍生物转变成不令人讨厌的物质，也就是不产生有害的或不希望有的带色的物质。乙酰化剂本质上是任何一种这样的物质，它可将PAP或可能由它生成的有机衍生物或其他有机胺类转变成APAP或者对氧化和聚合稳定的任何其他化学物质，它们不会产生有色的杂质或由它们得到有害的有色物质。虽然本专利技术不希望受任何理论的限制，但可以设想，乙酰化剂起“结合”芳胺类和有关的有色物质前体的作用，因此解决了颜色稳定性问题。属于这一范畴的乙酰化剂因此可用于本专利技术的是(但不限于)，乙酸酐、乙酰化丙酸酐、乙酰氯、乙酸苯基酯、乙烯酮及其混合物。应当理解，术语“乙酰化剂”包括酰化剂如-->丙酸酐、甲基乙烯酮、丙酸苯酯、乙酰化甲酸酐及其混合物。在该纯化法中使用的乙酰化剂数量是很关键的，因为APAP可能转变成其他化合物，如4—乙酰氧基—N—乙酰苯胺(4—AAA)。因此使用低于化学计量的乙酰化剂，按粗APAP的总重计通常小于2.0％(重)。其用量优选为约0.001至约0.5％(重)。使用大于2.0％，例如2.0—5.0％的乙酰化剂也在本专利技术的范围内，如果人们希望这样并且如果这样大的数量对所需的目的产物(APAP)的影响很小或没有影响的话。在本专利技术的另一方面，提供一种控制4—AAA大量(也就是＞400ppm)生成的方法步骤，这样大量的4—AAA可使APAP结晶结构发生不希望有的形态变化。在本领域大家都知道APAP的乙酰化将生成4—AAA，参看Interuational Journal of Pharmaceutics，24(1985)239—258，在这里它的全部内容作为参考并入本专利技术。在本专利技术的这一方面，除了减少有色物质外，还希望控制4—AAA的生成。意想不到地发现，通过在粗APAP结晶过程中受控加入到粗APAP水溶液中的乙酰化剂可实现这一控制。在这一步骤中，在升高温度下将所有的粗APAP溶于水中以后，将溶液冷却到刚好高于溶液的凝固点的温度，如约-2℃，并在这一冷却过程中使乙酰化剂与水溶液接触。业已发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种纯化含有有色物质或其前体的粗N—乙酰基—对氨基苯酚(APAP)的方法，该方法包括生成所述粗APAP的溶液，然后使所述的溶液与低于化学计量的乙酰化剂接触一段足够长的时间，以便使所述的有色物质或其前体转变成基本上稳定的无色物质；所述的乙酰化剂的加入应量应以基本上没有APAP转变成其他化合物为宜。
【技术特征摘要】
1993.04.29 US 08/054,731;1993.08.11 US 08/105,7241.一种纯化含有有色物质或其前体的粗N—乙酰基—对氨基苯酚(APAP)的方法，该方法包括生成所述粗APAP的溶液，然后使所述的溶液与低于化学计量的乙酰化剂接触一段足够长的时间，以便使所述的有色物质或其前体转变成基本上稳定的无色物质；所述的乙酰化剂的加入应量应以基本上没有APAP转变成其他化合物为宜。2.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酰化丙酸酐。3.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酰氯。4.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酸苯酯。5.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙烯酮。6.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酸酐。7.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是酰化剂的用量，按粗APAP重计为约0.001至约2％。8.根据权利要求1的方法，其中粗APAP的溶液首先用炭处理，然后在用所述的乙酰化剂处理所述的粗APAP以前除去炭。9.在一种制备N—乙酰基—对氨基苯酚(APAP)的方法中，该法包括以下步骤：乙酸酐与含有对氨基苯酚和水的混合物反应；将反应混合物冷却，使粗APAP沉淀；过滤除去过量的乙酸；用碱性物质中和APAP；搅拌生成的溶液和炭黑，改进之处包括在生成所述的粗APAP以后的任何步骤中将低于化学计量的乙酰化剂加到粗APAP中，从而使所述的粗APAP中的有色物质或其前体转变成稳定的无色物质以及基本上没有APAP转变成其他化合物。10.在一种制备N—酰基羟基芳胺的方法中，该法包括以下步骤：羟基芳族烯酮与羟胺盐和碱接触，生成所述烯酮的烯酮肟；以及所述烯酮肟与Beckmann重排催化剂接触，生成含有有色物质或其前体的粗N—酰基羟基芳族胺，改进之处包括用低于化...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·G·泽，O·S·福鲁西，T·H·休克雷，J·S·特里温，B·F·伍德，D·D·林德雷，
申请(专利权)人：赫希斯特人造丝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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