新型苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及对某些黑皮质素受体亚型，特别是ＭＣ４受体具有良好亲合力的通式（Ⅰ）的新型苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物。所说的衍生物特别适于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的病理学状态和疾病。本发明专利技术还涉及包含所说产品的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的一个主题是新型苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物。这些产品对某些黑皮质素受体亚型，特别是MC4受体具有良好的亲合力。其特别是可用于治疗其中涉及一种或多种黑皮质素受体的病理学状态和疾病。本专利技术还涉及包含所说产品的药物组合物以及其用于制备药物的应用。黑皮质素代表一组得自相同前体——阿黑皮素原(POMC)并且结构相似的肽促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-促黑素细胞激素(α-MSH)、β-MSH和γ-MSH(Eipper B.A.和Mains R.E.，Endocr.Rev.1980，1，1-27)。所说的黑皮质素具有多种生理学功能。其通过肾上腺皮质刺激甾族化合物的合成并通过黑素细胞刺激真黑色素(eumelanin)的合成。其调节摄食、能量代谢、性功能、神经原再生、血压和心率、以及痛觉、学习、注意力和记忆力。黑皮质素还具有抗炎和抗发热性质并且控制着一些内分泌或外分泌腺如皮脂腺、泪腺、乳腺、前列腺和胰腺的分泌(Wikberg J.E.等人，Pharmacol.Res.2000，42，393-420；Abdel-Malek Z.A.，Cell.Mol. Life.Sci.2001，58，434-441)。黑皮质素的作用是由一族对七个跨膜结构域具有特异性并且与G-蛋白偶联的膜受体介导的。迄今为止，已经克隆了被命名为MC1至MC5的五种受体亚型并且对其进行了定性。这些受体的组织分布和对不同黑皮质素的亲合力不同，MC2受体仅识别ACTH。刺激黑皮质素受体通过产生环AMP而激活了腺苷酸环化酶。如果没有完全说明各受体所特有的功能作用，则病理学病症或疾病的治疗可能与对某些受体亚型的亲合力有关。因此，已经表明MC1受体的活化与炎症的治疗有关，而已经表明阻断MC1受体可治疗皮肤癌。营养性病症的治疗与MC3和MC4受体有关，可以用激动剂来治疗肥胖和用拮抗剂来治疗恶病质和厌食症。与MC3和MC4受体的活化有关的其它适应征有性活动障碍、神经性疼痛、焦虑、抑郁和药物成瘾。已经表明MC5受体的活化与痤疮和皮炎的治疗有关。申请人已经发现下文所述的通式(I)的新化合物对黑皮质素受体具有亲合力。其优势性地作用于MC4受体。所说的化合物——黑皮质素受体激动剂或拮抗剂——可用来治疗其中涉及一种或多种黑皮质素受体的神经或皮肤系统的病理学状态或代谢性疾病，其实例如下炎性状态、能量内稳态病症、摄食病症、体重病症(肥胖、恶病质、厌食症)、性活动障碍(勃起障碍)、神经性疼痛。还可用于精神障碍(焦虑、抑郁)、药物成瘾、皮肤疾病(痤疮、皮炎、皮肤癌、黑素瘤)。这些化合物还可用于刺激神经再生。因此，本专利技术的一个主题是外消旋、对映异构形式或这些形式的任何组合形式的通式(I)的化合物或其可药用盐 其中A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-；X表示-CH-或氮原子；Ra和Rb独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基；R1表示氢原子或(C1-C8)烷基；R2表示(C1-C8)烷基；或者R1和R2和与其相连的氮原子一起形成一种任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的杂二环烷基或杂环烷基；R3表示-(CH2)p-Z3、-C(O)-Z′3、-CH(OH)-Z′3或-C(O)-NH-Z″3；Z3表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-N(RN)-羰基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基、芳硫基或杂芳基，Z3通过碳原子被连接到-(CH2)p-基团上，所说的(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自(C1-C6)烷基和氧基(oxy)的基团所取代；所说的杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基或-(CH2)p′-V30-Y3的取代基所取代；所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、(C2-C6)链烯基、杂环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基和-(CH2)p′-V31-Y3的取代基所取代；V30表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；V31表示-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-N(RN)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键；Y3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团所取代的(C1-C6)烷基；RN表示氢原子或(C1-C6)烷基；或者Z3表示下式的基团 r＝1、2Z′3表示任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基和-(CH2)p″-V′3-Y′3的取代基取代的芳基；V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键；Y′3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；A″3表示(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；所说的烷基和芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和-V″3-Y″3的取代基所取代；V″3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-或共价键；Y″3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；p表示0至6的整数；p′和p″独立地表示0至4的整数；q表示0至2的整数；R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基；或式-NW4W′4的基团；W4表示氢原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团，其中Z4表示氢原子、(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基；s和s′独立地表示0至6的整数。在上面所示的定义中，卤素表示氟、氯、溴或碘，优选表示氯、氟或溴。烷基的表述(除非特别说明)优选表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基-丙基、己基、异己基或1，2，2-三甲基-丙基。术语(C1-C8)烷基指的是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，如上面所定义的包含1至6个碳原子的基团，但是还可以是庚基、辛基、1，1，2，2-四甲基-丙基、1，1，3，3-四甲基-丁基。术语烷基-羰基指的是其中烷基的定义如上所述的基团如例如甲基-羰基、乙基-羰基。术语烷基-N(RN)-羰基指的是其中烷基的定义如上所述的基团如例如甲基-氨基羰基、乙基-氨基羰基、N-丙基-N-甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基。除非特别说明，否则链烯基指的是包含2至6个碳原子并且具有至少一个不饱和度(双键)的直链或支链烷基，如例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。术语烷氧基指的是其中烷基的定义如上所述的基团如例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，但是也可以是直链的、仲或叔丁氧基、戊基氧基。术语烷氧基-羰基优选地表示其中烷氧基的定义如上所述的基团如例如甲氧基羰基、乙氧基羰基。术语(C3-C7)环烷基指的是包含3至7个碳原子的饱和含碳单环系统，并且优选地为环丙基、环丁基、环戊基、环本文档来自技高网...

【技术保护点】
外消旋、对映异构形式或这些形式的任何组合形式的通式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ表示－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ↓［ａ］）（Ｒ↓［ｂ］）－；Ｘ表示－ＣＨ－或氮原子； Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］独立地表示氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↓［１］表示氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基；Ｒ↓［２］表示（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基；或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］和与其相连 的氮原子一起形成一种任选地被一个或多个相同或不同的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代基取代的杂二环烷基或杂环烷基；Ｒ↓［３］表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｚ↓［３］、－Ｃ（Ｏ）－Ｚ′↓［３］、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｚ′↓［３］或－Ｃ（Ｏ ）－ＮＨ－Ｚ″↓［３］；Ｚ↓［３］表示（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］）烷基－Ｎ（Ｒ↓［Ｎ］）－羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、杂环烷基、芳基、芳硫基或杂芳基，Ｚ↓［３］通过碳原子被连接到－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－基团上，所说的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基和杂环烷基任选地被一个或 多个相同或不同的选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和氧基的基团所取代；所说的杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ′］－Ｖ↓［３０］－Ｙ↓［３］的取代基所取代；所说的芳基任选地被一个或多 个相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、杂环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ′］－Ｖ↓［３１］－Ｙ↓［３］的取代基所取代；Ｖ↓［３０］表示－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ Ｏ－或共价键；Ｖ↓［３１］表示－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↓［Ｎ］）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ′↓［３］－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ′↓［３］－或共价键；Ｙ↓［３］表 示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↓［Ｎ］表示氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L波伊图特，V布劳特，C萨库尔，P鲁贝尔，P普拉斯，
申请(专利权)人：科学研究和应用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]